Efectos antidepresivos de la ayahuasca en la depresión resistente al tratamiento: un ensayo aleatorizado controlado con placebo (Palhano-Fontes et al., 2019)

Resumen del Estudio

El estudio tuvo como objetivo principal evaluar los efectos antidepresivos de la ayahuasca en pacientes con depresión resistente al tratamiento (DRT). Para ello, se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el primero de su tipo en investigar el potencial antidepresivo de una sustancia psicodélica en esta población.

Metodología Clave:

• Participantes: Se incluyeron 29 pacientes (14 en el grupo de ayahuasca y 15 en el grupo de placebo) diagnosticados con trastorno depresivo mayor unipolar resistente al tratamiento, definido como la falta de respuesta a al menos dos antidepresivos diferentes. Todos los pacientes presentaban un episodio depresivo de moderado a grave al inicio del estudio (HAM-D ≥ 17). Se excluyó a pacientes con experiencia previa con ayahuasca, trastornos neurológicos, historia personal o familiar de manía, trastorno bipolar o esquizofrenia, o riesgo suicida.
• Intervención: Se administró una dosis única de ayahuasca o placebo. La ayahuasca contenía N,N-DMT y varios inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). El placebo fue diseñado para simular las propiedades organolépticas de la ayahuasca (sabor amargo/ácido, color marrón) e inducir molestias gastrointestinales leves.
• Entorno: La sesión de dosificación duró aproximadamente 8 horas en un ambiente tranquilo y de apoyo, con acompañamiento de investigadores. Los pacientes no estaban bajo medicación antidepresiva durante la sesión.
• Mediciones: La gravedad de la depresión se evaluó con la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS) y la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton (HAM-D) en el inicio y a los 1 (D1), 2 (D2) y 7 (D7) días después de la dosificación. Se evaluaron las tasas de respuesta (reducción ≥ 50% de la puntuación inicial) y remisión (HAM-D ≤ 7 o MADRS ≤ 10). También se evaluaron los efectos psicodélicos (HRS, MEQ30) y la seguridad.

Hallazgos Principales y Resultados Más Significativos:

• Se observaron efectos antidepresivos significativos de la ayahuasca en comparación con el placebo en todos los puntos de tiempo evaluados.
• Las puntuaciones de la MADRS fueron significativamente más bajas en el grupo de ayahuasca en comparación con el placebo en D1 y D2 (p = 0.04), y de manera muy significativa en D7 (p < 0.0001).
• Los tamaños del efecto entre grupos (Cohen’s d) aumentaron de D1 (d = 0.84) a D7 (d = 1.49), indicando un efecto creciente o sostenido de la ayahuasca.
• Las tasas de respuesta fueron significativamente más altas en el grupo de ayahuasca en D7 (64% frente a 27% para MADRS; p = 0.04). La tasa de respuesta HAM-D fue del 57% en el grupo de ayahuasca vs. 20% en el placebo en D7 (p=0.04).
• La tasa de remisión mostró una tendencia hacia la significación en D7 (36% en ayahuasca frente a 7% en placebo para MADRS; p = 0.054).
• No se observaron eventos adversos graves durante o después de la dosificación. Los efectos adversos comunes fueron transitorios, incluyendo náuseas (71%) y vómitos (57%) en el grupo de ayahuasca.
• El estudio es el primer ensayo controlado que prueba una sustancia psicodélica en la depresión resistente al tratamiento, aportando nueva evidencia que apoya la seguridad y el valor terapéutico de la ayahuasca en un entorno apropiado para tratar la depresión.

Conceptos Centrales y Relacionados

Este estudio se centra en varios conceptos clave que son fundamentales para entender sus implicaciones:

Depresión Resistente al Tratamiento (DRT)

Es una condición en la que los pacientes con trastorno depresivo mayor no responden adecuadamente a múltiples cursos de tratamiento antidepresivo (definido en el estudio como al menos dos antidepresivos de diferentes clases). Afecta a aproximadamente un tercio de las personas con depresión y representa un desafío clínico significativo, ya que los antidepresivos convencionales, basados en la modulación de monoaminas, suelen tardar unas dos semanas en ser efectivos.

Ayahuasca como Psicodélico

La ayahuasca es una bebida tradicional amazónica utilizada con fines curativos y espirituales. Su composición es clave:

• Contiene N, N-dimetiltriptamina (N,N-DMT) de la planta Psychotria viridis, que actúa como agonista de los receptores de serotonina y sigma-1 (σ1R). Los receptores σ1R están implicados en la depresión, y su activación puede tener efectos antidepresivos, posiblemente mediante la regulación positiva de factores neurotróficos como BDNF y NGF.
• Contiene inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) como harmine, harmalina y tetrahidroharmina, derivados de la planta Banisteriopsis caapi. Los IMAO son una clase de antidepresivos. Se ha demostrado que la harmine estimula la neurogénesis y aumenta los niveles de BDNF en modelos animales, lo que es compatible con efectos antidepresivos.
• La combinación de DMT y los IMAO es crucial, ya que los IMAO permiten que el DMT sea oralmente activo al prevenir su degradación enzimática.

Efectos Rápidos de los Psicodélicos

Este estudio se enmarca en la creciente evidencia que sugiere que los psicodélicos pueden tener efectos antidepresivos de inicio rápido, contrastando con el tiempo de latencia de acción de los antidepresivos tradicionales. Esto es un cambio de paradigma en el manejo de la depresión grave.

Diferencias con la Ketamina

Aunque la ketamina (un antagonista del NMDA) también produce efectos antidepresivos rápidos, el estudio destaca una diferencia importante en el curso temporal. Los efectos antidepresivos de la ketamina suelen alcanzar su pico al día 1 y disminuyen hacia el día 7, mientras que los efectos de la ayahuasca observados en este estudio fueron más pequeños en D1 y aumentaron significativamente hacia D7. Esto sugiere mecanismos o perfiles de acción distintos.

Importancia del Efecto Placebo

El estudio encontró un efecto placebo notablemente alto (46% de respuesta en D1, 26% en D7). Atribuyen esto a factores como el bajo nivel socioeconómico de los pacientes, el estrés psicosocial, un ambiente de estudio “muy cómodo y de mucho apoyo” (el “efecto de cuidado”), y la alta comorbilidad con trastornos de personalidad. La comprensión de este “efecto de cuidado” es fundamental en la psicoterapia y el manejo holístico del paciente.

La Experiencia Psicodélica en sí Misma

El estudio sugiere que la naturaleza de la experiencia psicodélica es fundamental. Se encontraron correlaciones entre la reducción de los síntomas depresivos y las experiencias de tipo místico (especialmente la “trascendencia del tiempo y el espacio” evaluada con el MEQ30) y los cambios en la percepción (evaluados con el HRS). Esto implica que las visiones y las introspecciones profundas facilitadas por la ayahuasca pueden contribuir directamente al efecto terapéutico, ayudando a clarificar eventos introspectivos. La modulación de la Red de Modo por Defecto (DMN), que se encuentra hiperactiva en la depresión, también se menciona como un posible mecanismo.

Implicaciones Clínicas y Aplicación Práctica

Los hallazgos de este estudio ofrecen implicaciones significativas para la práctica clínica, especialmente en el contexto de la depresión resistente al tratamiento:

Nueva Vía de Tratamiento para la DRT

La ayahuasca emerge como una opción potencialmente eficaz para pacientes que no han respondido a los tratamientos convencionales. Dada la carga de la DRT, la disponibilidad de nuevas modalidades es de gran valor.

Inicio de Acción Rápido

La observación de efectos antidepresivos desde el primer día y su incremento hasta el séptimo día es clínicamente relevante. Para pacientes con depresión severa, un inicio de acción rápido puede mitigar el sufrimiento agudo y el riesgo suicida.

Potencial de Efectos Sostenidos

A diferencia de la ketamina, donde el efecto máximo suele disminuir a los 7 días, el aumento del tamaño del efecto de la ayahuasca hasta D7 sugiere un potencial de beneficio más sostenido con una sola dosis. Esto podría reducir la frecuencia de dosificación en comparación con otras terapias de acción rápida.

Importancia del Entorno Terapéutico

El estudio enfatiza la administración de la ayahuasca en un “entorno apropiado” y de apoyo. Esto subraya que la sustancia no es una “píldora mágica” y que el contexto (preparación del paciente, acompañamiento durante la sesión, integración posterior) es crucial para la seguridad y la eficacia. Los profesionales deben considerar que este tipo de tratamiento no puede administrarse de forma ambulatoria sin supervisión adecuada.

Consideraciones de Seguridad y Manejo de Efectos Adversos

Aunque no se observaron eventos adversos graves, es vital informar a los pacientes sobre los efectos transitorios como náuseas y vómitos, que son comunes y, en el contexto tradicional, a menudo se consideran parte de un proceso de “purga”. Es importante manejar estos síntomas de manera adecuada. No se observaron aumentos significativos en síntomas maníacos, lo que es relevante para la seguridad.

Selección de Pacientes

La exclusión de pacientes con antecedentes de psicosis, trastorno bipolar o riesgo suicida subraya la necesidad de una evaluación psiquiátrica exhaustiva previa a cualquier consideración de tratamiento con psicodélicos.

Lavado de Medicamentos

Se requiere un período de “washout” de los antidepresivos actuales antes de la administración de ayahuasca. Esto implica una cuidadosa gestión de la discontinuación de medicación preexistente.

Educación del Paciente

Los profesionales deben ser capaces de educar a los pacientes sobre la naturaleza de la ayahuasca, los posibles efectos psicodélicos, la duración de la experiencia y los efectos físicos.

Comprender el Rol del Efecto Placebo

El alto efecto placebo en este estudio (posiblemente debido al “efecto de cuidado” en un ambiente de apoyo y la comorbilidad de trastornos de personalidad) refuerza la importancia de la relación terapéutica y el soporte psicosocial en el tratamiento de la depresión. Estos factores deben integrarse en la planificación del tratamiento, independientemente de la sustancia utilizada.

Preguntas y Consideraciones Adicionales

Este estudio, aunque pionero y prometedor, genera varias preguntas para la comunidad clínica y de investigación:

Duración a Largo Plazo de los Efectos

El estudio solo evalúa los efectos hasta 7 días. ¿Cuánto tiempo se mantienen los beneficios antidepresivos de una sola dosis de ayahuasca? ¿Son necesarios tratamientos repetidos y, de ser así, con qué frecuencia? ¿Cuál es la eficacia y seguridad a largo plazo?

Generalizabilidad de los Resultados

La población del estudio se caracterizó por DRT, larga duración de la enfermedad, alta comorbilidad con trastornos de personalidad y bajo estatus socioeconómico. ¿Son estos hallazgos aplicables a otras subpoblaciones de pacientes con depresión o a la población general? Se necesitan estudios en cohortes más amplias y diversas.

Mecanismos de Acción Precisos

Aunque se proponen vías (receptores sigma-1, IMAO, DMN, neurogénesis, experiencia mística), se requiere más investigación para desentrañar completamente los mecanismos neurobiológicos y psicológicos que subyacen a los efectos antidepresivos de la ayahuasca y cómo interactúan.

Rol de la Psicoterapia e Integración

El estudio menciona un entorno de apoyo y el “debriefing” de la experiencia. ¿Qué tipo de apoyo psicológico o psicoterapia, antes, durante y después de la sesión, es óptimo para maximizar y mantener los beneficios terapéuticos? ¿Cómo se puede replicar el “efecto de cuidado” en entornos clínicos estándar?

Desafíos del Doble Ciego

El estudio reconoce la dificultad de mantener el doble ciego con psicodélicos debido a sus efectos distintivos. Aunque se tomaron medidas, algunos pacientes del grupo placebo sintieron efectos y algunos del grupo ayahuasca no, y hubo quienes identificaron erróneamente la sustancia. ¿Cómo pueden mejorarse las estrategias de enmascaramiento en futuros estudios con psicodélicos?

Viabilidad y Acceso en la Práctica Clínica

Dada la situación legal de la ayahuasca en la mayoría de los países (ilegalidad o uso limitado a contextos rituales), ¿cómo podría integrarse esta terapia en sistemas de salud regulados si se confirman sus beneficios en ensayos más grandes? Se requiere un marco regulatorio y ético claro.

Predictores de Respuesta

Se observó una alta variabilidad individual en la respuesta. ¿Existen biomarcadores, características clínicas o psicológicas que puedan predecir qué pacientes responderán mejor a la ayahuasca?

Eventos Adversos a Largo Plazo

Aunque no hubo eventos adversos graves a corto plazo, ¿existen riesgos psiquiátricos o neurolgicos a largo plazo con el uso de ayahuasca en esta población de pacientes vulnerables?

Palhano-Fontes, F., Barreto, D., Onias, H., Andrade, K. C., Novaes, M. M., Pessoa, J. A., ... & de Araujo, D. B. (2019). Rapid antidepressant effects of the psychedelic ayahuasca in treatment-resistant depression: a randomized placebo-controlled trial. Psychological Medicine, 49(4), 655–663. https://doi.org/10.1017/S0033291718001356