Efectos agudos de la psilocibina sobre la atención y el funcionamiento ejecutivo en voluntarios sanos: una revisión sistemática y metaanálisis multinivel (Yousefi et al., 2025)

1. Resumen del Estudio

Objetivos

Este meta-análisis tuvo como objetivo principal cuantificar los efectos agudos de la psilocibina en las funciones ejecutivas y la atención en voluntarios sanos. También buscó examinar cómo la dosis, el momento de administración, el dominio cognitivo y las características de la tarea (sensibilidad de la medida) moderan estos efectos.

Metodología Clave

Se realizó una revisión sistemática y un meta-análisis multinivel que incluyó 13 estudios empíricos (con 42 tamaños de efecto extraídos) que evaluaron los efectos agudos de la psilocibina en la memoria de trabajo, el monitoreo de conflictos, la inhibición de respuesta, la flexibilidad cognitiva y la atención. Se calcularon los tamaños de efecto para el tiempo de reacción (TR) y la precisión (ACC) utilizando Hedges’ g. El análisis consideró moderadores como la dosis (micro, baja, media, alta, categorizadas por mg/70kg), el momento de la administración (en el pico o fuera del pico, definido como 90-180 minutos post-administración) y la sensibilidad de la tarea. Se evaluó el riesgo de sesgo y el sesgo de publicación. Es importante destacar que el riesgo de sesgo general en los estudios incluidos fue de moderado a alto, principalmente debido a preocupaciones sobre los procedimientos de cegamiento y la falta de pre-registros.

Hallazgos Principales

• Tiempo de Reacción (TR): La psilocibina aumentó significativamente los tiempos de reacción (Hedges’ g = 1.13, IC 95% [0.57, 1.7]), indicando una ralentización en el rendimiento cognitivo. Este efecto fue dosis-dependiente, con dosis más altas asociadas a mayores incrementos en los TR.
• Precisión (ACC): La psilocibina no afectó significativamente la precisión (Hedges’ g = -0.45, IC 95% [-0.93, 0.034]).
• Moderadores del TR:
  • Dosis: Fue un moderador significativo, confirmando el efecto dosis-respuesta.
  • Sensibilidad de la Tarea: Las tareas que evalúan múltiples funciones cognitivas (clasificadas como de baja sensibilidad o “Tipo 3”) fueron las más sensibles a los efectos de la psilocibina en los TR, mostrando efectos más pronunciados que las tareas que aíslan procesos ejecutivos específicos (Tipo 1). Esto sugiere que el impacto en el TR es más generalizado y no específico de funciones ejecutivas.
• Tiempo de Administración y Subcomponentes Cognitivos: No se encontraron efectos significativos de moderación para el momento de la administración (pico vs. no pico) ni para los subcomponentes específicos de las funciones ejecutivas/atención (memoria de trabajo, monitoreo de conflictos, flexibilidad cognitiva, atención).
• Sesgo de Publicación: Se encontró evidencia de sesgo de publicación para los TR, sugiriendo que estudios más pequeños con menor precisión tienden a reportar tamaños de efecto mayores. Sin embargo, los cálculos de “fail-safe N” indicaron que el efecto general en los TR es robusto y requeriría un gran número de estudios no publicados con resultados nulos para anularlo. No se encontró sesgo de publicación para la ACC.

2. Conceptos Centrales y Relacionados

Psilocibina

Es un compuesto psicodélico que ha despertado un creciente interés por su potencial terapéutico en diversas enfermedades neuropsiquiátricas, incluyendo la depresión, la ansiedad y los trastornos por uso de sustancias. Su mecanismo de acción principal se atribuye a la activación de los receptores de serotonina 2A (5HT-2A), lo que parece mediar muchos de sus efectos agudos, incluyendo los cognitivos.

Funciones Ejecutivas

Se refieren a un conjunto de procesos mentales de alto nivel que permiten el control cognitivo, la regulación del comportamiento y la adaptación a entornos novedosos o desafiantes. Son fundamentales para acciones orientadas a objetivos y coordinan habilidades cognitivas de menor nivel, como la atención. Este estudio se centró en subcomponentes clave:

• Memoria de Trabajo (Actualización): La capacidad de mantener y manipular activamente la información relevante para una tarea en curso. Los estudios mostraron resultados mixtos, con algunos indicando deterioros dosis-dependientes en la actualización y la función cognitiva global (ej., Tarea N-Back, Tarea de Memoria Espacial), mientras que otros no encontraron efectos significativos en el alcance de la memoria de trabajo espacial.
• Monitoreo de Conflictos: La habilidad para detectar y resolver conflictos entre respuestas concurrentes o automáticas, como en la tarea Stroop. La psilocibina, especialmente a dosis más altas, tendió a aumentar los TR y disminuir la ACC en estas tareas.
• Inhibición de Respuesta: La capacidad de suprimir una respuesta dominante o inapropiada. Dosis bajas de psilocibina pueden afectar la ACC y aumentar los TR, sobre todo para estímulos emocionales, mientras que las microdosis generalmente tuvieron efectos insignificantes.
• Flexibilidad Cognitiva (Cambio de Tarea): La habilidad para cambiar rápida y eficientemente entre diferentes reglas o tareas mentales. La psilocibina demostró consistentemente deteriorar la flexibilidad cognitiva, en particular la velocidad de procesamiento y la eficiencia de planificación, aunque la precisión en estas tareas no se vio comprometida significativamente.

Atención

Es una función cognitiva fundamental que subyace a otras habilidades cognitivas superiores. Implica la capacidad de enfocar, mantener la concentración y gestionar las distracciones. Los hallazgos para la atención fueron variados, sugiriendo que la psilocibina puede deteriorar procesos atencionales (seguimiento, reorientación, atención sostenida) a dosis más altas, pero una microdosis incluso mostró una mejora potencial en la precisión y una ligera reducción del TR en una tarea atencional específica.

Tiempo de Reacción (TR) y Precisión (ACC)

Son métricas básicas del rendimiento cognitivo. El TR mide la velocidad con la que un individuo responde a un estímulo, mientras que la ACC mide la corrección de esa respuesta. La distinción entre estos dos es crucial, ya que un efecto significativo en el TR sin un impacto comparable en la ACC (como se observó en este estudio) sugiere una ralentización general del procesamiento sin una pérdida concomitante en la capacidad de realizar la tarea correctamente.

Sensibilidad de la Medida de Tarea

Un concepto novedoso y clave introducido por este estudio. Clasifica las tareas cognitivas según su capacidad para aislar un proceso ejecutivo específico:

• Tipo 1 (alta sensibilidad/pura): Mide diferencias entre condiciones para aislar un proceso ejecutivo específico (ej., diferencia de TR entre condiciones incongruentes y congruentes en Stroop).
• Tipo 2 (sensibilidad media/condición específica): Mide el rendimiento en una condición de tarea específica dirigida a una función ejecutiva (ej., TR solo en la condición incongruente de Stroop).
• Tipo 3 (baja sensibilidad/múltiples funciones): Mide el efecto general de la sustancia promediado en todas las condiciones de la tarea, lo que involucra múltiples funciones cognitivas (ej., efecto principal del fármaco promediado en condiciones incongruentes y congruentes en Stroop).

La relevancia clínica de este concepto es que el estudio encontró que las medidas menos específicas (Tipo 3) mostraron los mayores efectos de ralentización del TR, lo que indica que el impacto de la psilocibina es más general y afecta a funciones cognitivas y motoras de bajo nivel, además de los dominios ejecutivos específicos.

Mecanismos Cognitivos Propuestos (Efectos de Doble Tarea y Motivación)

El estudio propone una explicación multinivel para los efectos observados:

• Funciones Sensoriomotoras Básicas: La modulación de la excitabilidad de la corteza motora y las alteraciones en la sensibilidad del sistema visual por la psilocibina pueden contribuir a la ralentización general del TR.
• Deterioro Atencional: La psilocibina puede comprometer la atención, una “piedra angular” de funciones cognitivas superiores, lo que lleva a un peor rendimiento en diversas tareas (TR más lentos y ACC reducida).
• Interferencia de Doble Tarea y Motivación: La experiencia psicodélica intensa en sí misma puede ser considerada una “tarea cognitiva” secundaria que consume recursos considerables. Esta demanda cognitiva adicional, sumada a la posible interrupción de los mecanismos de control cognitivo (ej., la red Claustro-Cortical-Circuit [CCC] a través de la activación de 5HT-2A), puede generar un “costo cognitivo” similar al de la doble tarea, resultando en TR más lentos y una disminución de la ACC. Además, la naturaleza cautivadora de la experiencia puede disminuir la motivación de los participantes para involucrarse plenamente en las tareas experimentales, percibiéndolas como menos significativas.

3. Implicaciones Clínicas y Aplicación Práctica

Los hallazgos de este meta-análisis tienen implicaciones clínicas directas para el uso de psilocibina en contextos terapéuticos y experimentales:

Necesidad Imperativa de Supervisión y Medidas de Seguridad

Dado que la psilocibina ralentiza de manera significativa los tiempos de reacción en tareas cognitivas (con un efecto dosis-dependiente), es crucial una supervisión adecuada en todos los entornos donde se administre, ya sean clínicos o recreativos.

Restricciones de Actividad Durante y Después de la Fase Aguda

Los pacientes y participantes deben ser claramente instruidos para evitar actividades que requieran un rendimiento cognitivo y motor intacto y rápido, como conducir vehículos, operar maquinaria pesada o participar en situaciones peligrosas, durante la fase aguda de los efectos de la psilocibina y en los días posteriores. Aunque el impacto negativo parece ser transitorio, la duración exacta de este efecto sigue sin estar clara.

Consideración de la Dosis en el Contexto Clínico

La relación dosis-respuesta para la ralentización del TR es un factor importante. Para las aplicaciones clínicas de la psilocibina, donde se utilizan dosis medias a altas, se debe anticipar un deterioro cognitivo agudo más pronunciado. Esto puede influir en la planificación de las sesiones de tratamiento y en la gestión de las expectativas del paciente.

Evaluación del Impacto Generalizado vs. Específico

El hallazgo de que las medidas más generales de rendimiento cognitivo son las más afectadas por la psilocibina en términos de TR sugiere que el impacto no se limita a un subcomponente ejecutivo específico, sino que puede afectar procesos más básicos como la velocidad psicomotora y la atención. Esto implica que cualquier tarea que dependa de estos fundamentos cognitivos podría verse afectada, lo que debería considerarse en la evaluación clínica.

Implicaciones para el Diseño de Sesiones Terapéuticas

La hipótesis de la “doble tarea” sugiere que la intensidad de la experiencia psicodélica en sí misma puede consumir recursos cognitivos. Esto refuerza la importancia del “setting” (el entorno físico y social) y del “set” (el estado mental del paciente), y puede sugerir que la reducción de las demandas cognitivas externas durante la fase aguda podría optimizar la experiencia terapéutica y la seguridad.

Diferenciación entre Efectos Agudos y a Largo Plazo

Es fundamental para los profesionales de la salud diferenciar claramente entre los efectos agudos de la psilocibina (que pueden ser perjudiciales para el rendimiento cognitivo) y los potenciales beneficios a largo plazo para los trastornos neuropsiquiátricos. Aunque el estudio se centra en los efectos agudos, se menciona que investigaciones recientes sugieren posibles beneficios cognitivos a largo plazo. Esta dualidad requiere una comunicación cuidadosa con los pacientes.

4. Preguntas y Consideraciones Adicionales

Este meta-análisis, aunque robusto en sus hallazgos agudos, abre varias preguntas y consideraciones adicionales para los profesionales de la salud y la investigación futura:

¿Cuál es la Duración Precisa del Deterioro Cognitivo Agudo?

El estudio enfatiza que la duración exacta de los efectos negativos agudos no está clara. Los profesionales necesitan pautas más precisas sobre cuándo los pacientes pueden reanudar actividades que requieren un funcionamiento cognitivo óptimo (ej., conducir, regresar al trabajo) después de una sesión con psilocibina.

¿Cómo Optimizar la Seguridad y el Rendimiento Cognitivo Durante la Fase Aguda?

Si la experiencia psicodélica actúa como una “doble tarea”, ¿existen intervenciones o adaptaciones en el “setting” que puedan mitigar esta interferencia y el consiguiente “costo cognitivo” para el paciente? Esto podría implicar la minimización de estímulos externos o tareas secundarias durante las sesiones.

¿Cómo Medir los Posibles Beneficios Cognitivos a Largo Plazo?

El estudio se limitó a los efectos agudos debido a la falta de datos a largo plazo. ¿Qué tipo de evaluaciones cognitivas son más adecuadas para capturar los potenciales beneficios a largo plazo de la psilocibina, que podrían no manifestarse en tareas de laboratorio tradicionales? La implementación de pruebas más naturalistas o sin respuesta (ej., seguimiento ocular, muestreo de experiencias) podría ser valiosa.

¿Podrían las Microdosis Tener un Perfil de Riesgo Cognitivo Diferente?

Aunque las microdosis tuvieron un impacto menor en el TR y un ligero aumento en la ACC en una tarea atencional, los efectos no fueron significativamente diferentes del placebo para la ACC. Se necesita más investigación para aclarar el perfil cognitivo completo de las microdosis en comparación con dosis más altas, especialmente dado su creciente interés.

Consideraciones en Poblaciones Vulnerables

El estudio se realizó en voluntarios sanos. ¿Cómo podrían estos efectos agudos manifestarse en poblaciones con trastornos neuropsiquiátricos preexistentes, donde las funciones ejecutivas ya pueden estar comprometidas?

Necesidad de Pre-registración y Cegamiento

Los hallazgos subrayan la importancia de mejorar el rigor metodológico en futuros estudios, incluyendo la pre-registración y el cegamiento adecuado, para reducir el riesgo de sesgo y la sobreestimación de los efectos.

Impacto de la Motivación

La sugerencia de que la motivación del participante puede influir en el rendimiento plantea la pregunta de cómo motivar a los participantes en estudios futuros y si esto podría influir en los resultados cognitivos.

Yousefi, P., Lietz, M. P., O’Higgins, F. J., Rippe, R. C. A., Hasler, G., van Elk, M., & Enriquez‑Geppert, S. (2025). Acute effects of psilocybin on attention and executive functioning in healthy volunteers: a systematic review and multilevel meta-analysis. Psychopharmacology, 242, 1171–1196. https://doi.org/10.1007/s00213-024-06742-2