Eficacia y seguridad de la psilocibina para el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias: una revisión sistemática (Meshkat et al., 2025)

1. Resumen del Estudio

Objetivos y Metodología Clave

La revisión sistemática tuvo como objetivo evaluar la seguridad y eficacia general de la psilocibina para los TUS. Se realizó una búsqueda exhaustiva en bases de datos científicas (MEDLINE, Embase, PsycINFO a través de OVID) el 22 de mayo de 2024, y se complementó con una búsqueda de ensayos clínicos en curso en ClinicalTrials.gov el 28 de mayo de 2024. Se incluyeron estudios originales de cualquier diseño (ensayos controlados aleatorizados, estudios observacionales, estudios piloto abiertos, análisis cualitativos, etc.) que involucraran a participantes humanos con diagnósticos de TUS o antecedentes de uso indebido de sustancias sin éxito de tratamiento previo. Los resultados evaluados incluyeron medidas de eficacia directa (p. ej., tasas de abstinencia), indicadores de tratamiento indirectos (p. ej., ansia, reactividad a señales) y marcadores neurobiológicos (p. ej., fMRI). La revisión se registró en PROSPERO (ID: CRD42024563171) y siguió las guías PRISMA.

Hallazgos Principales y Resultados Más Significativos

De las 231 publicaciones identificadas, 16 estudios publicados cumplieron los criterios de inclusión y se analizaron, además de 26 ensayos clínicos en curso registrados en ClinicalTrials.gov.

• Tipos de TUS Estudiados: La mayoría de los estudios publicados se centraron en el Trastorno por Uso de Alcohol (TUA) (43.75%) y el Trastorno por Uso de Tabaco (TUT) (31.25%). También hubo un estudio sobre Trastorno por Uso de Cocaína (TUC), Trastorno por Uso de Opioides (TUO), Trastorno por Uso de Nicotina (TUN) y TUS múltiples (6.25% cada uno).
• Eficacia de la Psilocibina Asistida por Psicoterapia (PAP):
  • TUA: La PAP se asoció con reducciones significativas en el consumo de alcohol, incluyendo menores porcentajes de días de consumo excesivo, mayores tasas de abstinencia y mejoras psicológicas relacionadas. Un ensayo doble ciego aleatorizado (Bogenschutz et al., 2022) encontró que los participantes que recibieron psilocibina (25-40 mg/70 kg) tuvieron un porcentaje significativamente menor de días de consumo excesivo (9.7% vs 23.6%, p=0.01) y mayores tasas de abstinencia (p=0.02) en comparación con el grupo control. Los estudios de neuroimagen sugieren una normalización de la actividad cerebral en regiones prefrontales y disminución de la actividad en la ínsula en respuesta a señales relacionadas con el alcohol.
  • TUT: Los estudios demostraron altas tasas de abstinencia al tabaco. Por ejemplo, un ensayo piloto de etiqueta abierta reportó que el 80% de los participantes lograron abstinencia de 7 días a los 6 meses, y el 60% la mantuvo a los 30 meses de seguimiento. Las experiencias místicas predijeron resultados a largo plazo.
• Seguridad: La psilocibina fue generalmente bien tolerada, con la mayoría de los eventos adversos siendo leves y transitorios (p. ej., aumentos modestos de la presión arterial y frecuencia cardíaca, ansiedad, miedo, dolores de cabeza). Pocos eventos adversos clínicamente significativos requirieron intervención farmacológica. Sin embargo, se reportaron casos de ansiedad severa que requirieron diazepam y un caso de ideación suicida pasiva transitoria que se resolvió sin intervención. Ciertas intervenciones, como videos de temática natural, podrían mitigar algunos efectos cardiovasculares agudos.
• Otros TUS: Los hallazgos fueron mixtos. El uso de psilocibina se asoció con menores probabilidades de TUO y dependencia de nicotina en estudios observacionales a gran escala, pero no con TUC. Las microdosis mostraron un apoyo potencial en la reducción del uso de alcohol y cannabis, pero la evidencia clínica es menos concluyente.
• Importancia de la Psicoterapia: La psilocibina se investiga como adyuvante a la psicoterapia (PAP), no como farmacoterapia independiente. La combinación con psicoterapia parece ser crucial para los beneficios terapéuticos, ya que los estudios de microdosis o psilocibina sola fueron menos concluyentes. Los efectos terapéuticos pueden depender del contexto terapéutico y las condiciones que facilitan experiencias introspectivas y místicas, más prominentes con dosis más altas (típicamente 25-40 mg).

2. Conceptos Centrales y Relacionados

Trastornos por Uso de Sustancias (TUS)

Los TUS son un desafío de salud pública global, que afectan a millones de personas y generan importantes cargas sociales y económicas. Se definen por un patrón de uso de sustancias que lleva a un deterioro o malestar clínicamente significativo. Los tratamientos actuales, que incluyen psicoterapia (como la Terapia Cognitivo-Conductual, TCC) y farmacoterapia (p. ej., buprenorfina para TUO, naltrexona para TUA), no siempre son efectivos y enfrentan barreras como la accesibilidad limitada y el estigma, lo que subraya la necesidad de enfoques innovadores.

Psilocibina y Psilocina: Farmacología y Acción

La psilocibina es un compuesto psicodélico natural. Al ser ingerida, se transforma en psilocina, el compuesto activo, el cual actúa como agonista parcial de los receptores de serotonina 5-HT1A y 5-HT2A/C. Estos receptores se concentran en regiones corticales cerebrales asociadas con el estado de ánimo, la cognición y el procesamiento emocional. Se postula que esta acción reduce los antojos, mejora el estado de ánimo y aumenta la flexibilidad psicológica en el contexto de los TUS.

Psicoterapia Asistida por Psilocibina (PAP): Un Enfoque Integrado

La PAP implica el uso de psilocibina como complemento de una psicoterapia estructurada, no como un tratamiento farmacológico aislado. Se cree que la capacidad de la psilocibina para alterar la conciencia e inducir una mayor apertura emocional intensifica la eficacia de las intervenciones terapéuticas. Las experiencias profundas, a menudo descritas como místicas o espiritualmente significativas, que ocurren durante las sesiones con psilocibina, junto con el apoyo de una psicoterapia guiada (como la Terapia de Mejora Motivacional – MET y la TCC), pueden facilitar la introspección, generar avances emocionales y promover cambios conductuales que son difíciles de lograr con la terapia convencional por sí sola.

Mecanismos Neurobiológicos y Psicológicos Subyacentes

Los efectos terapéuticos de la psilocibina en los TUS se atribuyen a una combinación de mecanismos:

• Modulación de la Red de Modo por Defecto (DMN): La psilocibina reconfigura la conectividad neuronal, particularmente en la DMN, una red cerebral asociada con el pensamiento autorreferencial y la rumiación. Dado que la DMN a menudo está hiperactiva en individuos con TUS, reforzando patrones de comportamiento desadaptativos, su modulación por la psilocibina puede interrumpir estos patrones de pensamiento arraigados, facilitando el desarrollo de nuevas estructuras cognitivas y emocionales que apoyan la recuperación.
• Flexibilidad Cognitiva y Procesamiento Emocional: La psilocibina mejora la flexibilidad cognitiva, permitiendo a los individuos con TUS reinterpretar respuestas desadaptativas y reducir los antojos. También facilita el procesamiento de dolor emocional subyacente, que a menudo contribuye a los comportamientos adictivos, interrumpiendo el ciclo de ansia y compulsión.
• Neuroplasticidad: La psilocibina parece inducir cambios a largo plazo en la función cerebral y el comportamiento a través de la neuroplasticidad, específicamente la sinaptogénesis (formación de nuevas conexiones neuronales). Este proceso es fundamental para la reorganización de los circuitos neuronales implicados en la adicción, lo que podría llevar a reducciones duraderas en los antojos y el uso de sustancias.
• Experiencias Místicas y de Significado Personal: Las experiencias profundas y con un alto significado personal o espiritual reportadas durante las sesiones con psilocibina están correlacionadas con resultados positivos en el tratamiento de la adicción. Estas experiencias pueden fomentar una sensación de propósito renovado y ayudar a abordar el dolor psicológico subyacente, lo que desafía el modelo médico tradicional de los TUS, que a menudo se centra únicamente en el manejo de la abstinencia física y los antojos.

Estos conceptos sugieren un potencial cambio de paradigma en el tratamiento de los TUS, integrando la neurobiología, la psicología profunda y las experiencias de conciencia alterada para una recuperación más holística.

3. Implicaciones Clínicas y Aplicación Práctica

Los hallazgos de esta revisión sistemática ofrecen varias implicaciones clínicas directas y recomendaciones prácticas:

Consideración como Tratamiento Adjunto para TUA y TUT

La PAP demuestra evidencia preliminar prometedora para el tratamiento del TUA y el TUT, especialmente cuando se combina con psicoterapias establecidas como MET y TCC. Para pacientes con estos TUS que no han respondido adecuadamente a las terapias convencionales, la PAP podría ser una opción terapéutica alternativa o adyuvante viable.

Enfoque Integrado (La Psicoterapia es Fundamental)

Es fundamental comprender que la psilocibina no es una farmacoterapia independiente para los TUS. Sus beneficios terapéuticos parecen depender en gran medida de su administración dentro de un marco terapéutico estructurado y controlado. Los profesionales deben considerar la PAP solo en entornos que ofrezcan apoyo psicoterapéutico especializado antes, durante y después de las sesiones con psilocibina.

Monitoreo y Manejo de Eventos Adversos

Aunque la psilocibina es generalmente bien tolerada, los profesionales deben estar preparados para manejar eventos adversos agudos y transitorios, como aumentos leves de la presión arterial y la frecuencia cardíaca, ansiedad, miedo y dolores de cabeza. Un “set y setting” cuidadosamente planificado, incluyendo intervenciones de apoyo (como videos de temática natural), puede mitigar algunos efectos cardiovasculares y reducir la ansiedad durante las sesiones. En raras ocasiones, puede ser necesaria una intervención farmacológica (p. ej., diazepam) para la ansiedad severa.

Consideraciones de Dosis

Las dosis de psilocibina asociadas con resultados terapéuticos más profundos, incluyendo experiencias místicas, fueron típicamente dosis psicodélicas (20-40 mg/70 kg). El papel de las microdosis para la cesación de sustancias es menos concluyente en esta revisión, aunque pueden ofrecer beneficios auxiliares para la salud mental.

Ventajas Comparativas Potenciales

La PAP ha mostrado un tamaño de efecto considerablemente mayor en la reducción de los días de consumo excesivo de alcohol en comparación con los efectos típicamente observados con la TCC o la MET solas para TUA. Esto sugiere que la PAP podría ser particularmente efectiva para pacientes con TUS crónicos o complejos que han tenido respuestas limitadas a tratamientos previos.

Reconocimiento de la Naturaleza Profunda de la Terapia

Los profesionales deben reconocer que los efectos de la psilocibina van más allá de una simple acción farmacológica. Implican cambios neurobiológicos (modulación de la DMN, neuroplasticidad) y psicológicos (flexibilidad cognitiva, procesamiento emocional, experiencias de significado profundo) que son fundamentales para la recuperación. Comprender estos mecanismos puede mejorar la conceptualización del caso y la integración de las experiencias del paciente en el proceso terapéutico.

Limitaciones en la Práctica Actual

Es importante destacar que la psilocibina sigue siendo una sustancia de la Lista I en la mayoría de los países, lo que genera barreras regulatorias significativas para su uso clínico generalizado. Los hallazgos de esta revisión son prometedores, pero la disponibilidad clínica actual está muy limitada a los entornos de investigación.

4. Preguntas y Consideraciones Adicionales

La investigación actual sobre la psilocibina en TUS, aunque prometedora, plantea varias preguntas y consideraciones adicionales para los profesionales de la salud:

Acceso y Marco Regulatorio

Dada la clasificación actual de la psilocibina, ¿cómo pueden los profesionales abogar por cambios en las políticas que permitan un acceso más amplio a la PAP en entornos clínicos controlados y seguros? ¿Qué modelos de prestación de servicios serían sostenibles para integrar la PAP en los sistemas de salud existentes, considerando la necesidad de un entorno controlado y apoyo psicológico intensivo?

Selección de Pacientes y Perfiles de Comorbilidad

La mayoría de los estudios se centran en TUA y TUT. ¿Es la PAP igualmente efectiva para otros TUS menos estudiados (p. ej., dependencia de metanfetamina, trastorno por uso de cannabis) y cómo interactúa con otras comorbilidades psiquiátricas comunes en pacientes con TUS, como el trastorno depresivo mayor o el TEPT?.

Optimización del Protocolo

¿Cuál es el régimen de dosificación óptimo (dosis, número de sesiones, frecuencia) para diferentes TUS y diferentes perfiles de pacientes?. ¿Cómo se pueden estandarizar los protocolos de psicoterapia para maximizar la eficacia de la psilocibina y asegurar la reproducibilidad de los resultados?.

Duración y Sostenibilidad del Efecto

Aunque se han observado efectos a largo plazo, ¿qué estrategias se necesitan para mantener los beneficios terapéuticos de la PAP a lo largo de muchos años, especialmente considerando la naturaleza crónica de los TUS y la posibilidad de recaídas?.

Diversidad y Equidad

La limitada diversidad racial y étnica en los estudios actuales plantea la pregunta de si los hallazgos son generalizables a poblaciones más diversas. ¿Cómo pueden las futuras investigaciones asegurar una representación más equitativa para garantizar que los beneficios de la PAP sean accesibles para todos?.

Problemas de Enmascaramiento y Expectativas

La dificultad para mantener el cegamiento en los ensayos con psicodélicos debido a los efectos subjetivos evidentes plantea la pregunta de cómo mitigar los efectos de la expectativa (placebo) en los resultados futuros. ¿Se necesitan nuevos diseños de investigación o métodos de cegamiento más robustos?

Formación y Competencia del Terapeuta

¿Qué capacitación especializada se requiere para los profesionales que administran PAP, más allá de la capacitación en TCC o MET tradicional? ¿Cómo se certifica la competencia en la facilitación de experiencias psicodélicas y su integración?

Áreas para Futuras Investigaciones o Exploraciones Clínicas

• Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) a Gran Escala: Se necesitan ECA de mayor tamaño, bien diseñados y con un riesgo de sesgo bajo para confirmar la eficacia y seguridad de la psilocibina en una gama más amplia de TUS, especialmente para TUO, TUC y TUN, donde la evidencia es limitada o mixta.
• Estudios a Largo Plazo: Se requieren estudios de seguimiento a largo plazo (más allá de 30 meses) para evaluar la durabilidad de los efectos de la psilocibina en la prevención de recaídas y los resultados funcionales en los TUS.
• Investigación de Microdosis: Se necesita una investigación más específica sobre los protocolos de microdosis para entender si pueden ser un tratamiento de apoyo efectivo para los TUS o condiciones comórbidas, explorando dosis óptimas, frecuencia y perfiles de seguridad a largo plazo.
• Biomarcadores y Neuroimagen: Más estudios de neuroimagen y biomarcadores (p. ej., BDNF) podrían clarificar los mecanismos neurobiológicos subyacentes a los efectos terapéuticos de la psilocibina, incluyendo si las microdosis inducen efectos neuroplásticos similares a las dosis completas.
• Comparación Directa con Terapias Establecidas: Realizar ECA que comparen directamente la PAP con las terapias estándar de oro para los TUS, no solo con placebo o condiciones de control mínimas, para establecer la superioridad o el valor añadido de la psilocibina.
• Adaptación Cultural y Diversidad: Investigar la eficacia y seguridad de la PAP en poblaciones diversas y desarrollar protocolos culturalmente sensibles.
• Integración y Relación Terapéutica: Explorar el papel de la relación terapéutica y las intervenciones de integración post-sesión en la mediación de los resultados y la sostenibilidad de los cambios de comportamiento.

Meshkat, S., Malik, G., Zeifman, R. J., Swainson, J., Balachandra, K., Reichelt, A. C., Zhang, Y., Burback, L., Winkler, O., Greenshaw, A., Vermetten, E., Mayo, L. M., Tanguay, R., Jetly, R., & Bhat, V. (2025). Efficacy and safety of psilocybin for the treatment of substance use disorders: A systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 173, 106163. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2025.106163