Cambios dependientes de la dosis en la actividad cerebral global y en la conectividad funcional tras la exposición a psilocibina: un estudio con BOLD MRI en ratas despiertas (Fuini et al., 2025)

Resumen del Estudio

Objetivos

El estudio tuvo como objetivo investigar los cambios funcionales dependientes de la dosis en la actividad cerebral y la conectividad funcional en respuesta a la psilocibina en ratas completamente conscientes y no expuestas a drogas previamente, utilizando imágenes por resonancia magnética (MRI). La hipótesis principal era que la psilocibina mostraría un aumento dosis-dependiente en la actividad de la corteza prefrontal y el tálamo, mientras que disminuiría la actividad hipocampal.

Metodología Clave

• Se utilizaron ratas Sprague Dawley adultas (24 machos y 24 hembras), administrándoles inyecciones intraperitoneales (IP) de vehículo (salina) o psilocibina en dosis de 0.03 mg/kg, 0.3 mg/kg y 3.0 mg/kg.
• Un aspecto crucial fue que las ratas se mantuvieron completamente conscientes durante las sesiones de imagen para evitar la confusión de la anestesia, y los estudios se realizaron durante la fase oscura del ciclo luz-oscuridad, cuando los roedores están normalmente activos.
• Se implementó un protocolo de aclimatación de cinco días para familiarizar a los animales con el sistema de sujeción y reducir el estrés, lo que mejoró la calidad de la señal y la imagen.
• Se registraron cambios en la señal BOLD (dependiente del nivel de oxígeno en sangre) durante una ventana de 20 minutos, y datos de conectividad funcional en estado de reposo (rsFC) se recolectaron aproximadamente 35 minutos después de la inyección.
• Todos los datos se registraron en un atlas MRI 3D de rata con 169 áreas cerebrales, permitiendo la identificación de cambios específicos por sitio.
• Se validaron los niveles plasmáticos de psilocibina y su metabolito psilocina.
• Un estudio piloto adicional evaluó el efecto del antagonista del receptor 5-HT2A, ketanserina, confirmando el papel de este receptor en los efectos de la psilocibina.

Hallazgos Principales y Significativos

• Aumento dosis-dependiente significativo en la señal BOLD positiva: Las áreas más afectadas fueron la corteza somatosensorial, los ganglios basales y el tálamo. Se observó una activación positiva significativa en 25 de las 169 áreas cerebrales estudiadas.
• Aumento dosis-dependente global en la conectividad funcional: Destacado por la hiperconectividad con el cerebelo. La longitud media de la trayectoria disminuyó con el aumento de la dosis, sugiriendo una mayor eficiencia en la transmisión de información a través de la red cerebral bajo la influencia de la psilocibina. Incluso las dosis más bajas de psilocibina reorganizaron significativamente la dinámica de la red cerebral.
• Diferencias significativas en la sensibilidad a la psilocibina según el sexo:
  • Las hembras mostraron una mayor activación que los machos a la dosis de 0.3 mg/kg, particularly en las regiones talámicas y de los ganglios basales.
  • Los machos fueron más sensibles a la dosis más baja (0.03 mg/kg) con activación de solo seis áreas cerebrales.
  • La sensibilidad de las hembras a la dosis de 0.3 mg/kg se caracterizó por la activación de 45 áreas cerebrales, incluyendo el área tegmental ventral, las conexiones dopaminérgicas eferentes (estriado ventral, núcleo accumbens, pálido ventral), casi todo el tálamo y áreas clave del sistema reticular activador ascendente.
  • A la dosis más alta (3.0 mg/kg), los niveles de activación entre machos y hembras fueron más similares.
• Las áreas cerebrales hipotéticamente involucradas en la pérdida del filtrado sensorial y la organización de los estímulos sensoriomotores, como el circuito córtico-estriato-tálamo-cortical y el claustro, mostraron mayor activación a dosis más altas de psilocibina.
• La pretensión con ketanserina (antagonista 5-HT2A) bloqueó completamente la señal BOLD positiva inducida por psilocibina, lo que indica que los efectos observados están mediados por el receptor 5-HT2A.
• Aunque los circuitos neuroanatómicos asociados con la experiencia psicodélica se vieron afectados, la dirección de la señal BOLD y el patrón de actividad entre las redes neuronales fueron inconsistentes con la literatura humana en algunos aspectos.

Conceptos Centrales y Relacionados

Psilocibina (PSI) y Psilocina

La psilocibina es un alucinógeno con efectos neurobiológicos y conductuales complejos, clasificado dentro de los alucinógenos indolamínicos, como la DMT y el LSD. La psilocibina en sí misma es un profármaco; sus efectos principales se atribuyen a su metabolito activo, la psilocina, que se forma por desfosforilación. Ha resurgido el interés en la psilocibina por su potencial terapéutico en trastornos del estado de ánimo y de ansiedad resistentes al tratamiento, mostrando eficacia en la dependencia de sustancias, la depresión y la ansiedad.

BOLD MRI y fMRI Farmacológica (phMRI)

La imagen BOLD (Blood Oxygen Level Dependent) es la base de la resonancia magnética funcional (fMRI). Mide los cambios en la señal de RM que se correlacionan con los cambios en el flujo sanguíneo cerebral y la oxigenación de la sangre, que a su vez se asocian con la actividad neuronal. Un aumento en la señal BOLD generalmente se interpreta como un aumento de la actividad neuronal en esa región. La phMRI, como la utilizada en este estudio, es una aplicación específica para mapear los cambios sitio-específicos en la actividad cerebral en respuesta a fármacos, proporcionando un mapa global de cómo una sustancia afecta el cerebro.

Conectividad Funcional en Estado de Reposo (rsFC)

La rsFC se refiere a la sincronización de las fluctuaciones espontáneas de la señal BOLD entre diferentes regiones cerebrales mientras un individuo está en reposo (sin una tarea específica). Refleja cómo las diferentes áreas del cerebro se comunican entre sí. El estudio analizó la “grado de centralidad”, que mide el número de conexiones que tiene un nodo (área cerebral) dentro de una red, y la “longitud media de la trayectoria”, que indica la eficiencia con la que la información puede viajar a través de la red. La hiperconectividad observada en este estudio, especialmente con el cerebelo, sugiere una mayor integración de la red cerebral.

Receptor 5-HT2A

Los efectos en el sistema nervioso central de la psilocibina se atribuyen principalmente a la activación del receptor 5-HT2A. Este receptor se encuentra abundantemente en las neuronas piramidales de la corteza somatosensorial y prefrontal. La evidencia en este estudio, donde el bloqueo con ketanserina (un antagonista 5-HT2A) redujo los efectos de la psilocibina, refuerza su papel central. A dosis más altas, la psilocina también puede interactuar con receptores de menor afinidad como 5-HT1B y 5-HT1D, lo que podría explicar la activación cerebral más extendida observada.

Circuitos Involucrados en la Experiencia Psicodélica

• Circuito córtico-estriato-tálamo-cortical: Este circuito es fundamental para el procesamiento sensorial y motor, y su alteración se asocia con disfunciones en el filtrado y la organización de la información sensorial. El estudio mostró una mayor activación en este circuito a dosis más altas de psilocibina.
• Claustro: Una estructura cerebral cuya disfunción se ha relacionado con la pérdida del filtrado sensorial. También mostró mayor activación a dosis más altas de psilocibina. Su alteración se ha vinculado con los efectos agudos de la psilocibina en la conectividad funcional en humanos.

Cerebelo

Tradicionalmente asociado con la coordinación motora, el cerebelo está cada vez más reconocido por su participación en funciones autonómicas (como la frecuencia cardíaca y la respiración), y en funciones emocionales y cognitivas. Este estudio destaca su implicación, previamente pasada por alto en la literatura clínica y preclínica sobre psilocibina, al mostrar una hiperconectividad significativa del cerebelo con numerosas áreas cerebrales, incluyendo el bulbo olfatorio, la corteza asociativa frontal y el hipocampo. Todas las conexiones eferentes del cerebelo pasan a través de sus núcleos profundos (fastigial, interpuesto, dentado), que tienen amplias conexiones bidireccionales con el tálamo, el hipotálamo, la corteza límbica, la amígdala, el hipocampo y el tronco encefálico. Su rol en la psicosis y las experiencias alucinógenas es una pregunta abierta y de interés clínico.

Hipótesis del Cerebro Entrópico

Esta teoría, propuesta por Carhart-Harris et al. (2014), sugiere que los psicodélicos, como la psilocibina, aumentan la integración de las redes cerebrales y reducen la segregación entre redes normalmente distintas. Esto conduce a un aumento de la “entropía” (desorden o incertidumbre) en la actividad cerebral, especialmente en las redes de alto nivel, lo que podría explicar los estados alterados de conciencia asociados con los alucinógenos clásicos. Los hallazgos de este estudio sobre el aumento global de la conectividad y la eficiencia de la red en ratas se alinean con esta hipótesis.

Implicaciones Clínicas y Aplicación Práctica

1. Consideración de las Diferencias de Sexo en la Dosificación

Conocimiento Accionable: La sensibilidad diferencial a la psilocibina entre machos y hembras, con una mayor activación cerebral en hembras a dosis intermedias (0.3 mg/kg) en áreas como el tálamo y los ganglios basales, es una implicación clínica directa. Esto sugiere que las mujeres podrían alcanzar los efectos neurobiológicos deseados con dosis más bajas que los hombres.

Recomendación Práctica: Aunque la literatura clínica actual no ofrece evidencia clara de diferencias de sexo en la sensibilidad a la psilocibina en humanos, estos hallazgos preclínicos resaltan la necesidad de considerar el sexo biológico en el diseño de futuros ensayos clínicos y la personalización de las pautas de dosificación para la terapia con psilocibina. Podría ser relevante explorar si las mujeres requieren dosis más bajas para optimizar los resultados terapéuticos o minimizar efectos adversos.

2. Implicaciones para la Neurobiología de la Terapia con Psilocibina

Conocimiento Accionable: La activación dosis-dependiente en la corteza somatosensorial, los ganglios basales y el tálamo, y la hiperconectividad con el cerebelo, proporcionan información sobre las regiones cerebrales clave implicadas en la respuesta a la psilocibina. El cerebelo, en particular, emerge como una región de interés clínico por su amplia conectividad y su papel en funciones cognitivas y emocionales, además de las motoras.

Recomendación Práctica: Estos hallazgos pueden orientar futuras investigaciones sobre los mecanismos específicos a través de los cuales la psilocibina ejerce sus efectos terapéuticos, especialmente en condiciones donde estas regiones cerebrales están implicadas. La comprensión de esta “firma” de activación podría ayudar a refinar los biomarcadores de respuesta al tratamiento. El estudio también apunta a un efecto agudo de la psilocibina en los endocannabinoides 2-AG y 2-LG incluso a las dosis más bajas, lo que sugiere vías moleculares adicionales más allá de la activación primaria del 5-HT2A que podrían ser relevantes para el mecanismo de acción y el desarrollo de terapias combinadas.

3. Desafíos en la Traducción Preclínica-Clínica

Conocimiento Accionable: El estudio subraya la inconsistencia entre los hallazgos en ratas (aumento global de BOLD y conectividad) y parte de la literatura BOLD en humanos (disminución global de BOLD). Esta discrepancia puede deberse a diferencias de especies, al estrés asociado al protocolo de imagen en animales, al ciclo circadiano, o al momento de la medición de los efectos del fármaco.

Recomendación Práctica: Los profesionales de la salud deben tener precaución al extrapolar directamente los hallazgos de estudios preclínicos a la práctica clínica humana. Es fundamental reconocer las limitaciones de los modelos animales y la complejidad de la experiencia subjetiva humana, que no puede ser modelada en roedores. La investigación translacional debe seguir enfocándose en cómo estos hallazgos preclínicos pueden ser validados y contextualizados en estudios en humanos.

Preguntas y Consideraciones Adicionales

Optimización de la Dosificación Basada en el Sexo

Dada la marcada diferencia de sensibilidad observada, ¿cómo se deben ajustar las dosis de psilocibina en ensayos clínicos y en la práctica terapéutica futura para hombres y mujeres para maximizar la eficacia y minimizar los efectos secundarios? ¿Existen ventanas terapéuticas específicas para cada sexo?

Rol del Cerebelo en la Experiencia Psicodélica

La hiperconectividad del cerebelo es un hallazgo prominente. ¿Qué papel específico juega el cerebelo en la experiencia subjetiva psicodélica, más allá de la coordinación motora? ¿Podría el cerebelo ser un objetivo terapéutico para modular aspectos específicos de la experiencia o para tratar trastornos donde su función está implicada, como en ciertos trastornos psiquiátricos o neurológicos?

Interacción con el Sistema Endocannabinoide

El efecto agudo de la psilocibina en los endocannabinoides (2-AG y 2-LG) sugiere un mecanismo de acción más amplio. ¿Cómo influye esta modulación en los efectos psicodélicos y terapéuticos de la psilocibina? ¿Podría la combinación de psilocibina con moduladores del sistema endocannabinoide mejorar o dirigir los resultados clínicos?

Reconciliación de las Discrepancias BOLD

¿Cuáles son los factores exactos que explican las diferencias en la dirección de la señal BOLD entre ratas (aumento) y algunos estudios en humanos (disminución)? ¿Es la respuesta al estrés durante la imagen un factor diferenciador crítico en los modelos animales vs. humanos? ¿Podrían las diferencias en la distribución y densidad de receptores de serotonina entre especies explicar parte de esta divergencia?

Correlación Neurobiología-Comportamiento

El estudio menciona la falta de ensayos conductuales como una limitación. ¿Cómo se correlacionan los patrones específicos de activación cerebral y conectividad observados en ratas con comportamientos o estados psicológicos relevantes para la experiencia humana, como la motivación o la ansiedad? Futuras investigaciones deberían integrar estas medidas.

Efectos a Largo Plazo y Neuroplasticidad

Este estudio se centró en los efectos agudos. ¿Cómo evolucionan estos cambios neurobiológicos a lo largo del tiempo, especialmente en relación con la hipótesis de que la psilocibina induce neuroplasticidad beneficiosa para trastornos como la depresión?

Personalización del Tratamiento

Si la variabilidad entre ratas genéticamente idénticas puede ser pequeña, ¿cómo se gestionará la mayor variabilidad neurobiológica y experiencial en poblaciones humanas diversas para desarrollar un enfoque de medicina personalizada con psilocibina?

Fuini, E., Chang, A., Ortiz, R. J., Nasseef, T., Edwards, J., Latta, M., Gonzalez, E., Woodward, T. J., Axe, B., Maheswari, A., Cavallaro, N., Bradshaw, H. B., Kulkarni, P. P., & Ferris, C. F. (2025). Dose-dependent changes in global brain activity and functional connectivity following exposure to psilocybin: a BOLD MRI study in awake rats. Frontiers in Neuroscience, 19, 1554049. https://doi.org/10.3389/fnins.2025.1554049