Los psicodélicos promueven la plasticidad neuronal estructural y funcional (Ly et al., 2018)

Objetivos

El estudio buscó determinar si los psicodélicos serotonérgicos son capaces de promover la plasticidad neural estructural y funcional, de manera similar a la ketamina, y desentrañar los mecanismos subyacentes. Esto es crucial porque la atrofia neuronal en la corteza prefrontal (PFC) es un factor clave en la patofisiología de la depresión y trastornos relacionados, y los tratamientos actuales tienen limitaciones significativas, como la lentitud en la aparición de efectos y la falta de respuesta en un tercio de los pacientes.

Metodología Clave

Los investigadores utilizaron una combinación de estudios in vitro e in vivo.

• Modelos in vitro: Se trataron neuronas corticales primarias cultivadas de ratas con diversos psicodélicos (como LSD, DMT, DOI, MDMA, psilocina y noribogaine) y se evaluaron cambios morfológicos como la complejidad del árbol dendrítico (neuritogénesis) y el número de espinas dendríticas (espinogénesis). También se midió la formación de sinapsis (sinaptogénesis) y la función sináptica.
• Modelos in vivo:
  • Drosophila larvae: Se trataron con LSD y DOI para observar el efecto en la ramificación dendrítica.
  • Ratas adultas: Se administró una dosis única de DMT por vía intraperitoneal para evaluar la densidad de espinas dendríticas en la PFC, comparando los efectos con los de la ketamina. Se realizaron registros electrofisiológicos ex vivo para medir la actividad sináptica.
• Mecanismos: Se investigó la participación de las vías de señalización de TrkB, mTOR y el receptor 5-HT2A mediante el uso de antagonistas específicos.

Hallazgos Principales y Resultados Más Significativos

• Promoción de Plasticidad Neural: Los psicodélicos serotonérgicos, incluyendo LSD, DMT y DOI, demostraron ser capaces de aumentar de manera robusta la neuritogénesis y/o la espinogénesis tanto in vitro como in vivo. Estos cambios estructurales fueron acompañados por un aumento en el número y la función de las sinapsis.
• Comparación con Ketamina: Los efectos de los psicodélicos sobre la plasticidad neuronal fueron comparables o incluso mayores que los producidos por la ketamina, un antidepresivo de acción rápida. Notablemente, el LSD mostró una potencia significativamente mayor (EC50 = 0.409 nM) que la ketamina (EC50 = 132 nM) en la promoción del crecimiento de neuritas.
• Mecanismos Moleculares Clave: Los cambios estructurales inducidos por los psicodélicos resultan de la estimulación de las vías de señalización de TrkB, mTOR y 5-HT2A. La inhibición de cualquiera de estas vías bloqueó los efectos de los psicodélicos.
• “Psicoplastógenos”: El estudio introduce el término “psicoplastógeno” para clasificar los compuestos que promueven rápidamente la plasticidad inducida.
• Ibogaine y Noribogaine: Aunque la ibogaine no tuvo efecto, su metabolito, la noribogaine, aumentó robustamente la complejidad del árbol dendrítico, sugiriendo que es el compuesto activo in vivo.

Conceptos Centrales y Relacionados

1. Plasticidad Neural Estructural y Funcional

Concepto Central: La plasticidad neural se refiere a la capacidad del cerebro para cambiar y adaptarse a través de la reestructuración y reorganización de sus redes neuronales. El estudio se centra en dos aspectos clave:

• Plasticidad Estructural: Implica cambios físicos en las neuronas:
  • Neuritogénesis: El crecimiento de neuritas, que son las proyecciones (axones y dendritas) de las células nerviosas. El estudio demostró que los psicodélicos aumentan la complejidad y la longitud total del árbol dendrítico.
  • Espinogénesis: El crecimiento de nuevas espinas dendríticas, pequeñas protuberancias que aumentan la superficie para la formación de sinapsis y son cruciales para el procesamiento de información. La pérdida de estas espinas es un sello distintivo de la depresión y otros trastornos neuropsiquiátricos.
  • Sinaptogénesis: La formación de nuevas sinapsis, que son los puntos de conexión y comunicación entre neuronas.
• Plasticidad Funcional: Se refiere a los cambios en la fuerza y eficiencia de las conexiones sinápticas. En este estudio, se observó un aumento en la frecuencia y amplitud de las corrientes postsinápticas excitadoras espontáneas (EPSCs) después del tratamiento con DMT, lo que indica un fortalecimiento de las respuestas sinápticas.

Conexión con el Conocimiento Médico/Psicoterapéutico Establecido: La atrofia y la disfunción neuronal en la corteza prefrontal (PFC) están fuertemente asociadas con la patofisiología de la depresión, el trastorno de estrés postraumático (PTSD) y la adicción. Los tratamientos convencionales a menudo no abordan directamente estos cambios estructurales. La capacidad de promover la plasticidad en la PFC es vista como una estrategia general para tratar estas enfermedades.

2. Psicoplastógenos

Concepto Novedoso: El término “psicoplastógeno” se introduce en este estudio para describir a los compuestos que son capaces de promover rápidamente la plasticidad neural.

Impacto Potencial: Este concepto altera el paradigma existente de tratamiento, que a menudo se centra en la modulación directa de neurotransmisores. Los psicoplastógenos, al enfocarse en la reparación y el crecimiento de las conexiones neuronales, sugieren una nueva clase de neuroterapéuticos con el potencial de ofrecer tratamientos de acción rápida para trastornos del estado de ánimo y la ansiedad, e incluso para poblaciones resistentes a los tratamientos actuales.

3. Vías de Señalización Clave Implicadas

• Receptor 5-HT2A: Este receptor de serotonina es conocido por mediar los efectos alucinógenos de los psicodélicos clásicos. El estudio confirma que el receptor 5-HT2A es fundamental para los efectos psicoplastogénicos de estos compuestos, ya que su bloqueo con ketanserin (un antagonista selectivo) abrogó completamente la neuritogénesis y espinogénesis inducidas por psicodélicos.
• TrkB (Receptor de Tirosina Quinasa B): Es el receptor de alta afinidad para el Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF), una proteína crucial para el crecimiento y la supervivencia neuronal. La activación de TrkB es conocida por promover la señalización de mTOR. El estudio encontró que el bloqueo de TrkB con ANA-12 también eliminó los efectos psicoplastogénicos de los psicodélicos.
• mTOR (Diana de Rapamicina en Mamíferos): Esta vía es un regulador principal del crecimiento, la proliferación, la motilidad y la supervivencia celular. Es crucial para la plasticidad estructural, la producción de proteínas necesarias para la sinaptogénesis y los efectos antidepresivos de la ketamina. La inhibición de mTOR con rapamicina bloqueó por completo la neuritogénesis inducida por psicodélicos, confirmando su papel esencial.

Relación entre vías: Aunque los psicodélicos y la ketamina tienen diferentes blancos moleculares iniciales (5-HT2A vs. NMDA), el estudio sugiere que convergen en la activación de mTOR para producir sus efectos de plasticidad.

4. Ketamina y Psicodélicos Serotonérgicos

• Ketamina: Un anestésico disociativo que ha mostrado un notable potencial clínico como antidepresivo de acción rápida, incluso en pacientes resistentes al tratamiento. Sus efectos terapéuticos se asocian con la promoción del crecimiento de espinas dendríticas y el fortalecimiento sináptico.
• Psicodélicos Serotonérgicos (ej. LSD, DMT, MDMA): Han demostrado efectos antidepresivos y ansiolíticos rápidos y duraderos con una sola dosis. El estudio subraya que, a pesar de sus diferencias en la diana inicial, sus similitudes en la promoción de la plasticidad neural sugieren un mecanismo terapéutico relacionado.

Implicaciones Clínicas y Aplicación Práctica

Implicaciones Clínicas Directas y Recomendaciones Prácticas

• Nuevas Opciones de Tratamiento de Acción Rápida: Los hallazgos sugieren que los psicodélicos, como el LSD y el DMT, podrían ofrecer una solución terapéutica rápida para la depresión y trastornos relacionados. Esto es particularmente relevante para pacientes con depresión mayor, PTSD o adicción que no responden a los tratamientos convencionales o que necesitan una intervención más rápida que las 2-4 semanas que suelen tardar los antidepresivos tradicionales.
• Base Biológica para la Eficacia: La identificación de la plasticidad neural (neuritogénesis, espinogénesis, sinaptogénesis) como un mecanismo de acción de los psicodélicos proporciona una explicación biológica sólida para sus efectos terapéuticos, similar a lo observado con la ketamina. Esto puede ayudar a reducir el estigma y a fomentar una mayor investigación y aceptación clínica de estos compuestos.
• Diseño de Fármacos de Próxima Generación: Los psicodélicos clásicos pueden servir como estructuras químicas “líder” para el desarrollo de nuevos “psicoplastógenos”. El objetivo sería crear compuestos que conserven las propiedades de promoción de la plasticidad sin los efectos alucinógenos o el potencial de abuso, lo que podría ampliar significativamente el arsenal terapéutico para trastornos neuropsiquiátricos.
• Noribogaine como Blanco Terapéutico: El estudio sugiere que la noribogaine, el metabolito activo de la ibogaine, es el compuesto responsable de las propiedades psicoplastogénicas. Para los profesionales interesados en el tratamiento de adicciones, esto implica que la investigación y las aplicaciones clínicas de la ibogaine deberían centrarse más en su metabolito.

Comparación con la Práctica Médica y Psicoterapéutica Actual

• Diferenciación de Antidepresivos Convencionales: A diferencia de los antidepresivos tradicionales que actúan principalmente modulando los niveles de neurotransmisores (ej., ISRS, IRSN) y tardan semanas en surtir efecto, los psicoplastógenos ofrecen un mecanismo de acción más fundamental, centrado en la reparación y el crecimiento neuronal. Esto podría conducir a una remisión más completa y duradera de los síntomas.
• Potencial para el Tratamiento Resistente: La evidencia de efectos en poblaciones resistentes al tratamiento tanto con ketamina como con psicodélicos sugiere una nueva esperanza para los pacientes que no han respondido a múltiples líneas de terapia.

Desafío de la Seguridad y la Administración

Si bien la ketamina es un fármaco conocido en el ámbito médico (anestésico), los psicodélicos están asociados con “profundas alteraciones perceptivas” y preocupaciones de seguridad y abuso. Esto requiere que su aplicación clínica se realice en entornos altamente controlados y con supervisión especializada, posiblemente con el apoyo de psicoterapia para integrar la experiencia (aunque el estudio no se enfoca en la psicoterapia, la literatura clínica sugiere su importancia en este contexto, no directamente del artículo).

Preguntas y Consideraciones Adicionales

Preguntas Clínicas para Profesionales de la Salud

• Duración de los Efectos Terapéuticos: Si los cambios estructurales y funcionales inducidos por psicodélicos persisten horas después de la eliminación del fármaco, ¿cuánto tiempo duran los efectos clínicos beneficiosos en pacientes? ¿Se requieren dosis únicas, periódicas o un régimen de mantenimiento?
• Perfil de Seguridad y Efectos Adversos a Largo Plazo: ¿Cuáles son los perfiles de seguridad a largo plazo de la administración repetida de psicodélicos o psicoplastógenos? ¿Cómo se mitigarán los riesgos de “alteraciones perceptivas profundas” y “potencial de abuso” en un entorno clínico controlado?
• Individualización del Tratamiento: ¿Qué características del paciente (ej., comorbilidades psiquiátricas, historial de consumo de sustancias, genética) podrían influir en la respuesta o en la susceptibilidad a los efectos adversos de los psicoplastógenos? ¿Cómo se seleccionaría a los candidatos óptimos para este tipo de terapia?
• Interacciones Farmacológicas: Dada la complejidad de las vías de señalización (TrkB, mTOR, 5-HT2A), ¿cómo interactuarían estos compuestos con otros medicamentos que los pacientes puedan estar tomando, incluyendo otros psicofármacos?
• Necesidad de la Experiencia Subjetiva: El estudio plantea el debate sobre si los efectos subjetivos/alucinógenos son necesarios para los efectos terapéuticos. Para los profesionales, esto es crucial: ¿pueden los “análogos no alucinógenos” de psicodélicos ofrecer beneficios similares sin la experiencia psicodélica, haciéndolos más accesibles y seguros para una población más amplia de pacientes?

Áreas para Futuras Investigaciones o Exploraciones Clínicas

• Estudios Clínicos Controlados y a Gran Escala: Se necesitan ensayos clínicos controlados a gran escala para confirmar la eficacia, la seguridad y la duración de los efectos terapéuticos de los psicoplastógenos en diversas poblaciones de pacientes con depresión, PTSD y trastornos por uso de sustancias.
• Desarrollo de Fármacos No Alucinógenos: La identificación de análogos no alucinógenos que mantengan las propiedades de promoción de la plasticidad es un área prioritaria de investigación medicinal. Esto incluye comprender mejor cómo desacoplar los efectos psicoplastogénicos de los efectos alucinógenos.
• Mecanismos Detallados de Activación de mTOR: Aunque se confirma la implicación de mTOR, los “mecanismos exactos por los cuales estos compuestos estimulan mTOR aún no se comprenden completamente”. Investigaciones adicionales podrían dilucidar estos pasos intermedios, lo que podría llevar a nuevos objetivos farmacológicos.
• Biomarcadores de Respuesta: Identificar biomarcadores (ej., cambios en la plasticidad neuronal medibles in vivo, patrones de actividad cerebral) que puedan predecir la respuesta al tratamiento y monitorear la progresión terapéutica.
• Impacto en Otras Condiciones Neurológicas/Psiquiátricas: Explorar el potencial de los psicoplastógenos en otras enfermedades donde la atrofia neuronal o la disfunción sináptica juegan un papel, como trastornos neurodegenerativos o trastornos del neurodesarrollo.

Ly, C., Greb, A. C., Cameron, L. P., Wong, J. M., Barragan, E. V., Wilson, P. C., Burbach, K. F., Zarandi, S. S., Sood, A., Paddy, M. R., Duim, W. C., Dennis, M. Y., McAllister, A. K., Ori-McKenney, K. M., Gray, J. A., & Olson, D. E. (2018). Psychedelics Promote Structural and Functional Neural Plasticity. Cell Reports, 23(11), 3170–3182. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.022