1. Resumen del Estudio

El estudio investigó la hipótesis de que las microdosis de psicodélicos serotoninérgicos, administradas de forma crónica e intermitente, podrían generar efectos beneficiosos sobre el estado de ánimo, la ansiedad, la cognición y la interacción social. Este es uno de los primeros estudios revisados por pares en roedores que aborda esta práctica.

Objetivos Clave

Evaluar los efectos conductuales y celulares de la administración crónica e intermitente de dosis bajas de DMT en ratas Sprague Dawley macho y hembra. El objetivo principal fue determinar qué pruebas conductuales serían sensibles a este régimen de dosificación.

Metodología Clave

• Sustancia: N,N-dimetiltriptamina (DMT), un psicodélico serotoninérgico que constituye la estructura central de todos los psicodélicos que contienen indol.
• Régimen de Dosis: Se administró DMT a 1 mg/kg cada tres días durante aproximadamente dos meses (crónico, intermitente). Esta dosis se seleccionó como sub-alucinógena en ratas, equivalente a aproximadamente 1/10 de una dosis alucinógena, similar a la práctica de microdosis en humanos. La administración fue por inyección intraperitoneal.
• Sujetos: Ratas Sprague Dawley macho y hembra, de 8 semanas de edad al inicio.
• Evaluación: Las pruebas conductuales (estado de ánimo, ansiedad, función cognitiva y social) se realizaron en los días intermedios entre las dosis para asegurar que los efectos observados fueran resultado de adaptaciones neuronales persistentes y no de efectos agudos del fármaco. Se utilizaron pruebas como la locomoción inducida por novedad (NIL) y el laberinto de campo elevado (EPM) para la ansiedad, la prueba de natación forzada (FST) para efectos antidepresivos, pruebas de memoria (SAB, NOR) y socialización, además de análisis de densidad de espinas dendríticas, expresión génica y monitoreo metabólico.

Hallazgos Principales y Más Significativos

• Efectos Antidepresivos: Las microdosis de DMT produjeron un fenotipo antidepresivo-similar en la prueba de natación forzada (FST), con una reducción significativa de la inmovilidad en hembras y una tendencia similar en machos. Este efecto no se atribuyó a un aumento general de la actividad.
• Efectos Ansiolíticos (Extinción del Miedo): El tratamiento con DMT facilitó el aprendizaje de extinción del miedo condicionado (señal auditiva), lo que se traduce en una menor congelación en comparación con los controles.
• Ausencia de Efectos Ansiogénicos: A diferencia de una dosis alta única de DMT, las microdosis no produjeron efectos ansiogénicos en las pruebas de NIL o EPM.
• Sin Impacto Cognitivo o Social: Las microdosis crónicas e intermitentes de DMT no afectaron la memoria de trabajo/a corto plazo ni la interacción social en roedores.
• Cambios Neuronales Específicos por Sexo: Se observó una disminución significativa en la densidad de espinas dendríticas en la corteza prefrontal (PFC) de ratas hembra, pero no en machos.
• Impacto Metabólico: Los machos tratados con DMT ganaron significativamente más peso corporal que los controles (182% vs 165%), a pesar de una tendencia a consumir menos alimento.
• Sin Cambios en la Expresión Génica Clave: No se observaron cambios en la expresión de genes relacionados con la plasticidad neuronal (EGR1, EGR2, ARC, FOS, BDNF) ni del receptor 5-HT2A (HTR2A) en la PFC. Esto contrasta con los efectos de dosis agudas altas.

2. Conceptos Centrales y Relacionados

Microdosing (Microdosis Psicodélica)

Se define como la práctica de administrar dosis sub-alucinógenas de compuestos psicodélicos de forma crónica e intermitente. La popularidad de esta práctica ha crecido debido a informes anecdóticos sobre sus supuestos efectos antidepresivos y ansiolíticos, así como mejoras en la cognición y la interacción social. El estudio utilizó una dosis de 1 mg/kg de DMT, que es aproximadamente 1/10 de una dosis alucinógena en ratas, un enfoque común en la definición de microdosis en humanos.

N,N-Dimetiltriptamina (DMT)

Es un psicodélico serotoninérgico clave, que forma la estructura central de otros psicodélicos indolamínicos como el LSD y la psilocibina. Es también el principal componente psicoactivo de la ayahuasca, una tisana amazónica que a menudo se consume de forma crónica e intermitente y que ha mostrado efectos antidepresivos.

Psicoplastógenos

Este es un concepto central introducido y promovido por la investigación de Olson y colegas. Se refiere a compuestos capaces de promover el crecimiento rápido de ramas dendríticas, espinas y sinapsis. Los psicodélicos son potentes psicoplastógenos, actuando principalmente a través de la estimulación del objetivo de la rapamicina en mamíferos (mTOR) mediante la activación de los receptores 5-HT2A. La plasticidad neural es el mecanismo fundamental propuesto para explicar los efectos conductuales duraderos relacionados con el estado de ánimo y la ansiedad.

Corteza Prefrontal (PFC)

Es una región cerebral crucial rica en receptores 5-HT2A, que ejerce un control de arriba hacia abajo sobre el estado de ánimo y la ansiedad. El estudio hipotetizó que la administración crónica intermitente de DMT impactaría los comportamientos relacionados con el estado de ánimo y la ansiedad que involucran la PFC, dada su influencia en las corrientes postsinápticas excitadoras espontáneas (sEPSC) en esta área.

Extinción del Miedo

Es un proceso de aprendizaje donde una respuesta de miedo condicionada disminuye cuando el estímulo condicionado se presenta repetidamente sin el estímulo aversivo. Los compuestos que facilitan la extinción del miedo, como la MDMA, son candidatos prometedores para el tratamiento del TEPT. El estudio demostró que las microdosis de DMT mejoraron este aprendizaje.

Prueba de Natación Forzada (FST)

Es un modelo preclínico ampliamente utilizado para evaluar respuestas tipo antidepresivas en roedores. Una reducción en la inmovilidad y un aumento en el comportamiento de natación o escalada se interpretan como un efecto antidepresivo.

Conexión con el Conocimiento Médico y Psicoterapéutico Establecido

• El estudio aborda una necesidad crítica: el desarrollo de nuevas estrategias para trastornos del estado de ánimo y ansiedad, dado que las terapias actuales son de acción lenta e ineficaces para muchos pacientes.
• Los resultados en roedores corroboran los informes anecdóticos humanos sobre los efectos antidepresivos y ansiolíticos de la microdosis psicodélica. Esto proporciona una base científica inicial para una práctica que ha ganado popularidad fuera de la medicina tradicional.
• El hallazgo de que los efectos terapéuticos pueden separarse de los efectos alucinógenos cambia el paradigma de que las dosis alucinógenas son necesarias para los beneficios clínicos. Esto abre la puerta al desarrollo de nuevos psicofármacos no alucinógenos con potencial terapéutico similar pero menor riesgo de abuso.
• La ausencia de cambios en la expresión de BDNF (Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro) es notable, ya que el aumento de BDNF es un mecanismo clave asociado con antidepresivos de acción lenta como los ISRS. Esto sugiere que el microdosing de DMT podría operar a través de mecanismos moleculares distintos para lograr sus efectos antidepresivos/ansiolíticos, centrándose quizás en una “plasticidad suficiente para fortalecer circuitos clave” más que en una reparación general de circuitos dañados.

3. Implicaciones Clínicas y Aplicación Práctica

Los hallazgos de este estudio preclínico, aunque preliminares y realizados en roedores, ofrecen varias implicaciones y conocimientos accionables para los profesionales de la salud, señalando áreas donde la investigación futura podría influir en las decisiones clínicas.

Potencial Terapéutico para Trastornos del Ánimo y Ansiedad

• Los resultados sugieren que las microdosis de DMT podrían ser valiosas para tratar y/o prevenir trastornos del estado de ánimo y ansiedad. La evidencia de efectos antidepresivos-similares (reducción de la inmovilidad en FST) y anxiolíticos-similares (mejora de la extinción del miedo) es consistente con las observaciones humanas.
• Para profesionales que tratan Trastorno de Estrés Postraumático (TEPT), la capacidad del DMT para facilitar el aprendizaje de extinción del miedo es particularmente relevante. Este mecanismo se alinea con el potencial de otras sustancias como la MDMA, que están siendo investigadas activamente para el TEPT.

Abordaje Preventivo y Nuevo Paradigma Farmacológico

• El régimen de dosificación crónico e intermitente abre la posibilidad de tratamiento profiláctico para enfermedades neuropsiquiátricas. Esto es un área prometedora, similar a cómo se ha explorado la ketamina para prevenir fenotipos depresivos y ansiosos inducidos por estrés.
• La disociación entre los efectos perceptivos (alucinógenos) y los terapéuticos de los psicodélicos es una implicación clínica revolucionaria. Si esto se confirma en humanos, podría conducir al desarrollo de psicoplastógenos no alucinógenos, ofreciendo un amplio potencial terapéutico con un riesgo mínimo de abuso o experiencia psicodélica intensa.

Consideraciones Específicas por Sexo

• La disminución de la densidad de espinas dendríticas en la PFC en ratas hembra pero no en machos subraya la importancia de considerar el sexo en la investigación y, eventualmente, en la práctica clínica. Esto podría indicar diferencias en la neurobiología subyacente y la sensibilidad a los compuestos psicodélicos, con una posible mayor sensibilidad a la excitotoxicidad glutamatérgica en hembras.
• Los profesionales de la salud deben estar conscientes de que las respuestas al tratamiento podrían variar entre sexos, lo que podría requerir dosificaciones o enfoques individualizados en el futuro.

Efectos Metabólicos Adversos a Monitorear

• El aumento significativo de peso corporal en ratas macho a pesar de una menor ingesta de alimentos es un hallazgo que merece atención. Si bien no se explicaron completamente los mecanismos (no relacionados con el tejido adiposo o esteroides séricos de forma concluyente), es una señal de alerta que debe investigarse en estudios humanos y considerarse como un posible efecto adverso en la práctica clínica si se adopta esta estrategia.

Comparación con la Práctica Actual

• A diferencia de los antidepresivos actuales que son de acción lenta y no siempre efectivos, los psicodélicos podrían ofrecer una opción de acción más rápida para el estado de ánimo y la ansiedad.
• El mecanismo de acción del microdosing de DMT parece diferir de los ISRS, dado que no se observó un aumento en la expresión de BDNF. Esto sugiere que podría ser útil en pacientes no respondedores a las terapias convencionales o como terapia complementaria con diferentes mecanismos.
• Los hallazgos sugieren que las microdosis evitan los efectos ansiogénicos agudos que pueden observarse con dosis altas de psicodélicos, lo que los hace potencialmente más tolerables para algunos pacientes.

Advertencias y Riesgos

• El estudio enfatiza que el microdosing, a pesar de su potencial, no está exento de riesgos. Se necesita más investigación para definir los posibles riesgos neurobiológicos o metabólicos negativos.
• La sobreactivación de mTOR (un mecanismo de acción de los psicodélicos) se ha asociado con el Trastorno del Espectro Autista (TEA) y la Enfermedad de Alzheimer (EA). Esto genera la necesidad de extrema cautela y más investigación sobre los efectos del microdosing en el neurodesarrollo y el cerebro envejecido.
• La “carga” total de microdosing (dosis, frecuencia, duración) es crítica para lograr beneficios sin repercusiones negativas. El uso crónico e intermitente de dosis altas de LSD en ratas ha mostrado neuroadaptaciones negativas, lo que subraya la importancia de la dosificación precisa.

4. Preguntas y Consideraciones Adicionales

Este estudio preclínico abre la puerta a numerosas preguntas clínicas y áreas para futuras investigaciones, cruciales para una eventual traslación a la práctica clínica.

Optimización del Régimen de Dosis en Humanos

• ¿Cuál es la dosis óptima, la frecuencia y la duración del microdosing de DMT (u otros psicodélicos) para maximizar los beneficios terapéuticos y minimizar los efectos adversos en humanos?.
• ¿Existen relaciones dosis-respuesta complejas (por ejemplo, en forma de U) en humanos, donde dosis más bajas o más altas que la óptima podrían ser menos eficaces o más perjudiciales?.
• ¿Cómo se compara la eficacia y seguridad de las microdosis de DMT con otros psicodélicos (psilocibina, LSD) en términos de duración de acción, farmacocinética y efectos específicos?

Seguridad y Perfil de Efectos Secundarios a Largo Plazo

• ¿Cuáles son las consecuencias neurobiológicas y metabólicas a largo plazo del uso crónico e intermitente de psicodélicos en humanos? ¿Se observará el aumento de peso en hombres o la disminución de la densidad de espinas en mujeres en estudios humanos?.
• Dada la asociación de la activación de mTOR con trastornos como el TEA y la EA, ¿cuál es el impacto del microdosing en el neurodesarrollo y en cerebros envejecidos?. ¿Podría acelerar o exacerbar ciertas condiciones neuropsiquiátricas en individuos susceptibles?

Mecanismos de Acción Precisos

• Si el microdosing de DMT no aumenta la expresión de BDNF como otros antidepresivos o dosis altas de psicodélicos, ¿cuáles son los mecanismos moleculares y celulares específicos que subyacen a sus efectos antidepresivos y ansiolíticos? ¿Qué vías de plasticidad neural se modulan exactamente para fortalecer los circuitos clave del estado de ánimo y el miedo?.
• ¿Cómo se traducen los cambios en la excitabilidad neuronal observados previamente en los efectos conductuales a largo plazo sin cambios significativos en la expresión génica?

Variabilidad Individual y Diferencias de Sexo en Humanos

• ¿Cómo influyen las diferencias genéticas, hormonales y fisiológicas individuales (incluido el sexo) en la respuesta al microdosing en humanos? ¿Cómo se pueden integrar estas diferencias en estrategias de dosificación personalizada para optimizar la eficacia y minimizar los efectos adversos?
• La diferencia en la densidad de espinas dendríticas entre sexos en ratas sugiere la necesidad de investigar si las mujeres humanas podrían ser más susceptibles a ciertos efectos neuronales o si requieren regímenes de dosis diferentes.

Estudios Clínicos Controlados y Estandarización

• Este estudio es preclínico. Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en humanos para validar estos hallazgos y evaluar rigurosamente la seguridad y eficacia del microdosing para diversas condiciones psiquiátricas.
• ¿Cómo se puede estandarizar la práctica del microdosing en un entorno clínico, dada la variabilidad de informes anecdóticos y la falta de una definición “bien establecida” de microdosis fuera del ámbito de la investigación controlada?.

Interacciones Farmacológicas y Co-morbilidades

• ¿Cómo interactúa el microdosing de psicodélicos con otras medicaciones psiquiátricas comunes (p. ej., ISRS, benzodiacepinas, estabilizadores del ánimo) que los pacientes pueden estar tomando para condiciones concurrentes?
• ¿Cuál es la seguridad y eficacia del microdosing en pacientes con condiciones médicas o psiquiátricas comórbidas (p. ej., enfermedades cardiovasculares, trastornos psicóticos)?

Monitoreo y Biomarcadores

• ¿Qué biomarcadores o evaluaciones clínicas objetivas podrían utilizarse para monitorear la eficacia y la seguridad del microdosing en pacientes, más allá de los informes subjetivos?

En resumen, este estudio ofrece una base prometedora para el potencial terapéutico del microdosing de psicodélicos en trastornos del estado de ánimo y ansiedad. Sin embargo, enfatiza la necesidad crítica de futuras investigaciones rigurosas para comprender completamente sus mecanismos, optimizar los regímenes de dosificación, evaluar su perfil de seguridad a largo plazo y considerar las diferencias individuales, antes de cualquier aplicación clínica generalizada.

Cameron, L. P., Benson, C. J., DeFelice, B. C., Fiehn, O., & Olson, D. E. (2019). Chronic, Intermittent Microdoses of the Psychedelic N,N‑Dimethyltryptamine (DMT) Produce Positive Effects on Mood and Anxiety in Rodents. ACS Chemical Neuroscience, 10, 3261–3270. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.8b00692