Terapia asistida por MDMA para el TEPT grave: Un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Mitchell et al., 2021)

Objetivos

El artículo se propuso resumir el estado actual del tratamiento clínico del TEPT, identificar sus limitaciones, y revisar estudios clínicos sobre intervenciones psicodélicas para el TEPT, trastornos relacionados con el trauma y sus comorbilidades comunes. Además, exploró la historia, efectos, farmacología y perfiles de seguridad de los psicodélicos, y discutió direcciones futuras para su aplicación psiquiátrica.

Metodología Clave

Como artículo de revisión, sintetiza la información de ensayos clínicos iniciales, estudios de Fase II y Fase III, encuestas y metaanálisis relacionados con el uso de MDMA, psilocibina, LSD, DMT/ayahuasca y ketamina en un contexto terapéutico.

Hallazgos Principales y Resultados Significativos

• El TEPT afecta aproximadamente a 12 millones de adultos en EE. UU., y los tratamientos actuales, como terapias psicológicas (ej. exposición) y farmacológicas (ej. ISRS), son insuficientes para una proporción significativa de pacientes, con altas tasas de abandono (promedio del 29%, hasta 55.8%).
• La terapia asistida por MDMA (MDMA-AT) muestra el mayor avance, con ensayos de Fase III completados y la aprobación de la FDA esperada para 2024.
  • Los ensayos de Fase III demostraron tasas de abandono más bajas (7.6%) y tasas de respuesta muy altas (80%).
  • Se observaron reducciones significativas en los síntomas de TEPT, el deterioro funcional y los síntomas depresivos.
  • La MDMA-AT se asoció con mejoras holísticas, incluyendo la calidad de vida y el crecimiento postraumático.
• Los psicodélicos clásicos (psilocibina, LSD, DMT/ayahuasca) no tienen aún resultados de ensayos clínicos aleatorizados (RCTs) publicados para TEPT, pero las investigaciones en curso son prometedoras. Estudios de encuestas han reportado reducciones en el estrés, el estrés traumático, la depresión y la ansiedad después de experiencias psicodélicas, con evidencia de beneficios duraderos.
• La ketamina, aprobada por la FDA para la depresión resistente al tratamiento (DRT), tiene ensayos clínicos activos para el TEPT.
  • Ha demostrado un efecto antidepresivo rápido (en 72 horas) y una reducción de la ideación suicida (en tan solo 2 horas) en pacientes con DRT.
  • Los estudios iniciales para TEPT son alentadores, mostrando reducciones significativas de los síntomas. Sin embargo, el ensayo más grande en la población de veteranos no encontró efectos significativos relacionados con la dosis para el TEPT.
• Los psicodélicos demuestran un potencial transdiagnóstico, abordando comorbilidades comunes del TEPT como el trastorno depresivo mayor (TDM), los trastornos por uso de sustancias (TUS/AUD) y la ansiedad. Por ejemplo, la psilocibina ha mostrado una reducción significativa de los días de consumo excesivo de alcohol en el AUD.
• En general, los psicodélicos se consideran médicamente seguros cuando se administran con la supervisión adecuada, y las reacciones adversas graves son raras en entornos clínicos controlados.

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Conceptos Centrales y Relacionados

Trastorno de Estrés Postraumático (TEPT)

Una condición de salud mental que puede desarrollarse después de la exposición a una experiencia traumática. Se caracteriza por cuatro grupos de síntomas distintos: pensamientos intrusivos, evitación, alteraciones negativas en las cogniciones y el estado de ánimo, y cambios en la reactividad y la excitación. El diagnóstico se da típicamente no antes de un mes después del trauma, aunque existe un subtipo de “expresión tardía”. La etiología y fisiopatología del TEPT no se comprenden completamente, y es un trastorno multifactorial influenciado por factores cognitivos, ambientales, genéticos y sociales.

Deficiencias de los Tratamientos Actuales para el TEPT

• Altas tasas de abandono: Terapias como la exposición o la terapia de procesamiento cognitivo pueden ser intolerables para los pacientes debido a la angustia que inducen, o porque se sienten emocionalmente insensibles.
• Incapacidad para abordar comorbilidades: Muchos tratamientos no abordan eficazmente los trastornos concurrentes, la falta de confianza interpersonal, la desorganización del autoconcepto o la disociación.
• Modelos limitados: Gran parte de las terapias se han desarrollado bajo un modelo de extinción del miedo, que no siempre captura los componentes cognitivos y emocionales más complejos del TEPT, como la vergüenza, la culpa o el daño moral.

Terapia Asistida por Psicodélicos (PAP): Un Paradigma Novedoso

• A diferencia de la farmacoterapia tradicional que se enfoca en síntomas y vías neuroquímicas específicas, la PAP no busca “revertir” una patofisiología subyacente. En cambio, la sustancia psicodélica facilita un estado biológico, psicológico y fisiológico que potencia la psicoterapia.
• El objetivo principal es mejorar el acceso a material psicológicamente relevante (incluidas experiencias traumáticas) para su procesamiento en tiempo real. La terapia se orienta hacia resultados holísticos y dirigidos por el paciente, como la reconstrucción de la confianza, la seguridad, la autoaceptación, la atención plena y la conexión.

Conceptos Clave de la PAP

• “Set y Setting” (Estado Mental y Entorno): Elementos cruciales para una experiencia terapéutica positiva.
  • “Set”: Se refiere a la mentalidad, disposición, actitud y expectativas tanto del participante como de los terapeutas.
  • “Setting”: El entorno físico donde se administra la sustancia, incluyendo influencias sensoriales como la privacidad, la comodidad, la iluminación tenue y la música cuidadosamente seleccionada. El diseño del espacio clínico busca replicar un ambiente hogareño para reducir la ansiedad.
• Alianza Terapéutica: Considerada primordial para el éxito de la PAP, facilitada por la postura no directiva y empática de los terapeutas. La MDMA, por ejemplo, puede fortalecer esta alianza al mejorar las percepciones de empatía del paciente y reducir la preocupación por las evaluaciones negativas.
• Periodo Crítico de Aprendizaje de Recompensa Social: Investigaciones en modelos animales sugieren que la MDMA puede “reabrir” este periodo cuando se administra en entornos sociales, lo que podría subyacer a la mejora de la confianza y el comportamiento prosocial observados en humanos.
• “Ventana de Tolerancia” y “Zona de Activación Óptima”: La MDMA puede ayudar a mantener a los pacientes dentro de una “zona de activación óptima”, un estado de excitación emocional y fisiológica que permite procesar material traumático sin caer en la hiper- o hipoactivación.
• Modelo REBUS (Relaxed Beliefs Under Psychedelics – Creencias Relajadas Bajo Psicodélicos): Propone que los psicodélicos clásicos disminuyen el control de las redes corticales “superiores” sobre las regiones subcorticales “inferiores”. Esta reducción del control de arriba hacia abajo puede aumentar la “entropía cerebral”, permitiendo que las expectativas fijas sobre el mundo se actualicen con nueva información, lo que podría romper patrones de pensamiento maladaptativos en el TEPT.
• Neuroplasticidad: Los psicodélicos, tanto clásicos como la ketamina, han demostrado propiedades que mejoran la neuroplasticidad, como el aumento de la arborización dendrítica, la neuritogénesis y la sinaptogénesis. Se cree que esto puede mejorar la capacidad de respuesta a la psicoterapia y facilitar la revisión de asociaciones maladaptativas (ej. extinción del miedo). Es importante destacar que la neuroplasticidad es un proceso neutral, no inherentemente positivo sin el apoyo terapéutico adecuado.
• Potencial Transdiagnóstico: El artículo sugiere que los psicodélicos pueden actuar sobre factores compartidos en el desarrollo y mantenimiento de diversas psicopatologías, como la inflexibilidad cognitiva, conductual y emocional. Esto plantea la posibilidad de que la PAP sea efectiva más allá de un diagnóstico específico de DSM, abordando el sufrimiento psicológico de manera más amplia.

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Implicaciones Clínicas y Aplicación Práctica

Para el Diagnóstico y Manejo del TEPT

• Considerar la PAP como una opción emergente: Dada la limitada eficacia y las altas tasas de abandono de los tratamientos actuales, la MDMA-AT y otras terapias asistidas por psicodélicos representan un enfoque prometedor para el TEPT, especialmente para casos resistentes al tratamiento.
• Énfasis en la preparación y la integración: La PAP no es solo la administración de una sustancia. Requiere sesiones de preparación detalladas para establecer la alianza terapéutica y gestionar las expectativas del paciente, seguidas de sesiones de integración cruciales para procesar la experiencia y aplicar los aprendizajes a la vida diaria.
• Evaluación y Manejo de Comorbilidades: La alta tasa de comorbilidad del TEPT con trastornos como TDM, TUS y ansiedad sugiere que los tratamientos que tienen un impacto transdiagnóstico, como los psicodélicos, podrían ser particularmente beneficiosos. Los profesionales de la salud deben estar conscientes de este potencial para la mejora simultánea de múltiples condiciones.
• Entorno Terapéutico Riguroso: La importancia del “set y setting” implica que la administración de psicodélicos debe realizarse en un ambiente clínico controlado, seguro y estéticamente agradable. Se requiere la presencia de terapeutas capacitados.
• Consideraciones Farmacológicas:
  • Ketamina: Su rápido inicio de acción y efectos antidepresivos/anti-suicidas la convierten en una opción para pacientes con TEPT que experimentan angustia aguda o ideación suicida. Sin embargo, se necesita más investigación para determinar su eficacia a largo plazo en el TEPT y su integración óptima con la psicoterapia.
  • Interacciones medicamentosas: Es crucial evaluar las interacciones, especialmente con ISRS para MDMA o con IMAO para ayahuasca. Si bien estudios recientes sugieren que la psilocibina podría ser segura con ISRS, la interrupción de la medicación actual del paciente (si es necesaria) debe manejarse cuidadosamente.

Comparación con la Práctica Actual

• Eficiencia del tratamiento: La MDMA-AT ha mostrado tasas de abandono significativamente más bajas (7.6%) en comparación con las terapias convencionales para el TEPT, lo que indica una mayor tolerabilidad y adherencia al tratamiento.
• Recursos humanos y escalabilidad: La PAP es intensiva en recursos (requiere dos terapeutas por sesión y largas horas de terapia), lo que contrasta con la práctica clínica actual y plantea desafíos para su implementación a gran escala y la accesibilidad.
• Enfoque holístico vs. sintomático: La PAP se diferencia de la atención psiquiátrica moderna al priorizar intenciones de tratamiento holísticas y dirigidas por el paciente, más allá de la mera reducción de síntomas.
• Desafíos en los ensayos clínicos: La dificultad de cegar los ensayos de PAP debido a los efectos psicodélicos altera el diseño de investigación convencional, lo que plantea preguntas sobre la atribución de los efectos (farmacológicos vs. placebo).

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Preguntas y Consideraciones Adicionales

Preguntas Clínicas

• ¿Cuál es la dosis óptima y la frecuencia de administración de los psicodélicos clásicos (psilocibina, LSD, ayahuasca) para el tratamiento del TEPT en la práctica clínica?
• ¿Cómo se pueden integrar eficazmente las terapias asistidas por psicodélicos en la infraestructura de salud mental existente, especialmente considerando la necesidad de recursos intensivos y la capacitación especializada?
• ¿Los efectos psicoactivos de la ketamina son necesarios para su beneficio terapéutico en el TEPT, o sus efectos farmacológicos solos son suficientes?
• ¿Cómo se pueden mitigar los riesgos psicológicos (ej. sobredependencia, violaciones de límites, re-traumatización) asociados con la PAP, especialmente dada la vulnerabilidad del paciente bajo los efectos de la sustancia?
• ¿Deberían los criterios de exclusión de los ensayos clínicos de psicodélicos ser revisados para permitir la inclusión de pacientes con comorbilidades complejas o uso concomitante de psicotrópicos, especialmente a la luz de hallazgos recientes con ISRS?

Áreas para Futuras Investigaciones y Exploraciones Clínicas

• Ensayos Clínicos Controlados Aleatorizados (RCTs): Es fundamental llevar a cabo RCTs a gran escala para los psicodélicos clásicos en el TEPT para establecer su eficacia de manera rigurosa.
• Durabilidad de los Efectos: Se necesitan estudios de seguimiento a largo plazo para comprender la persistencia de los beneficios terapéuticos de la PAP y determinar si se requieren dosis de mantenimiento o terapias complementarias.
• Escalabilidad y Accesibilidad: Investigar modelos de tratamiento adaptados (ej. menos sesiones de dosificación, terapias grupales) que puedan aumentar la accesibilidad y reducir los costos, sin comprometer la eficacia.
• Diversidad de la Población: Es crucial que las futuras investigaciones incluyan muestras de pacientes más diversas étnica y racialmente para garantizar la generalizabilidad de los hallazgos y abordar las disparidades en la salud mental. Esto incluye explorar medidas de resultado culturalmente apropiadas, como la Encuesta de Estrés y Trauma Racial (UnRESTS).
• Optimización del “Set y Setting”: Continuar investigando cómo factores ambientales y psicológicos específicos (ej. música, elementos visuales, expectativas) pueden ser optimizados para mejorar los resultados terapéuticos.
• Métricas de Resultado Alternativas: Desarrollar y validar métricas que vayan más allá de las escalas de síntomas tradicionales del DSM (como el CAPS-5), incorporando biomarcadores en tiempo real, datos digitales pasivos y resultados definidos por el paciente que capturen una curación más holística y personalizada.
• Modelos Predictivos (Machine Learning): Utilizar análisis computacionales avanzados y grandes conjuntos de datos para predecir las respuestas al tratamiento, identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse (o experimentar efectos adversos), y personalizar los protocolos de tratamiento.
• Terapias Combinadas: Explorar la sinergia entre la PAP y otras psicoterapias basadas en la evidencia (ej. TCC, PE) o modalidades como la terapia de pareja y la terapia de grupo, para maximizar los beneficios y abordar la complejidad del trauma.
• Aplicaciones más Allá de la Patología: Investigar el potencial de los psicodélicos para promover el bienestar psicológico general, la resiliencia y el crecimiento personal, incluso en ausencia de un diagnóstico psiquiátrico formal.

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Conclusión

La investigación actual sugiere que la terapia asistida por psicodélicos, particularmente con MDMA, representa una estrategia de tratamiento prometedora para el TEPT y sus comorbilidades. Aunque el campo aún está en sus primeras etapas, la evidencia preliminar para los psicodélicos clásicos y la ketamina es alentadora. Los profesionales de la salud deben estar informados sobre estos avances, las consideraciones de seguridad, la importancia del contexto terapéutico y las necesidades de investigación futuras para integrar estas modalidades de manera segura y efectiva en la atención clínica.

Mitchell, J. M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A., Harrison, C., Kleiman, S., Parker-Guilbert, K., Ot’alora G, M., Garas, W., Paleos, C., Gorman, I., Nicholas, C., Mithoefer, M., Carlin, S., Poulter, B., Mithoefer, A., Quevedo, S., Wells, G., Klaire, S. S., van der Kolk, B., Tzarfaty, K., Amiaz, R., Worthy, R., Shannon, S., Woolley, J. D., Marta, C., Gelfand, Y., Hapke, E., Amar, S., Wallach, Y., Brown, R., Hamilton, S., Wang, J. B., Coker, A., Matthews, R., de Boer, A., Yazar-Klosinski, B., Emerson, A., & Doblin, R. (2021). MDMA-assisted therapy for severe PTSD: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nature Medicine, 27(6), 1025–1033.