Terapia Psicodélica: Guía Básica para Médicos de Atención Primaria — N,N-Dimetiltriptamina y Ayahuasca (Shinozuka et al., 2024)

1. Resumen del Estudio

El estudio “Psychedelic Therapy: A Primer for Primary Care Clinicians— N,N-Dimethyltryptamine and Ayahuasca” explora el potencial terapéutico de la DMT y la ayahuasca, particularly en el tratamiento de la depresión mayor (MDD) y la depresión resistente al tratamiento (TRD).

Objetivos

El estudio tiene como objetivo consolidar la investigación actual sobre la farmacología, seguridad, eficacia terapéutica y el rol endógeno de la DMT, así como sus aplicaciones en el tratamiento de la depresión.

Metodología Clave

Se revisan ensayos clínicos controlados aleatorizados (RCTs), ensayos abiertos y estudios observacionales sobre el uso de ayahuasca y DMT en pacientes con depresión.

Hallazgos Principales

• DMT Intravenosa para MDD: Un ensayo de fase IIa mostró que el 57% de los pacientes con MDD experimentaron remisión 12 semanas después de recibir una dosis única intravenosa de DMT. La reducción en las puntuaciones MADRS fue significativamente mayor en el grupo de DMT que en el placebo.
• Ayahuasca para TRD: Un RCT doble ciego y controlado con placebo reportó una tasa de remisión del 36% en pacientes con TRD 7 días después del tratamiento con ayahuasca, aunque este resultado no fue estadísticamente significativo. Sin embargo, se observaron reducciones altamente significativas en los síntomas de depresión, con puntuaciones MADRS un 57% más bajas en el grupo de ayahuasca en comparación con el placebo.
• Ayahuasca para MDD (Estudios Abiertos/Observacionales): En un estudio abierto, los síntomas de depresión disminuyeron significativamente en un 61% a las 3 semanas, y en un seguimiento de 5 años, la puntuación media HAM-D alcanzó un nivel de remisión. Otro estudio observacional reportó que el 68% de los participantes clínicamente deprimidos estaban en remisión después de 1 mes.
• 5-MeO-DMT para TRD: Un estudio de fase II con 5-MeO-DMT, un análogo estructural de la DMT, mostró una tasa de remisión del 87.5% en pacientes con TRD a los 7 días. Sorprendentemente, la mayoría de las remisiones se observaron a las 2 horas.
• Seguridad: En entornos clínicos controlados con cribado riguroso, tanto DMT como ayahuasca parecen ser fisiológica y psiquiátricamente seguras, y no se consideran drogas de dependencia. El efecto adverso más común de la ayahuasca es el vómito transitorio (47%-57% en ensayos clínicos). La DMT sola no suele causar vómitos, pero puede provocar dolor de cabeza y ansiedad transitorios, y un aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial.

2. Conceptos Centrales y Relacionados

N,N-Dimetiltriptamina (DMT)

• Es un psicodélico serotoninérgico de origen natural presente en plantas de todo el mundo.
• Es el principal componente psicoactivo de la ayahuasca.
• Su efecto alucinógeno se logra principalmente mediante la estimulación del receptor 5-HT2A.
• Cuando se administra por vía oral, la DMT es inactivada por la monoamino oxidasa (MAO) a través del metabolismo de primer paso, lo que requiere su coadministración con un inhibidor de la MAO para que sea biodisponible en el sistema nervioso central (CNS).
• La DMT intravenosa o fumada es de acción muy corta, con una vida media de eliminación de 9-12 minutos.
• Aunque se ha demostrado que la DMT se sintetiza endógenamente y se detecta en la sangre y orina de humanos, su papel específico en la fisiología o patología humana aún no se ha determinado completamente, y se debate si se produce en concentraciones fisiológicamente relevantes.
• La hipótesis popular de que la DMT endógena se libera durante el proceso de la muerte debido a las similitudes fenomenológicas con las experiencias cercanas a la muerte (ECM) sigue siendo objeto de debate y refutación por parte de algunos investigadores.

Ayahuasca

• Es una bebida tradicional a base de plantas consumida por pueblos indígenas durante siglos.
• Típicamente se compone de Psychotria viridis (que contiene DMT) y Banisteriopsis caapi (que contiene alcaloides harmana que son inhibidores de la MAO).
• Además de los efectos psicodélicos, se ha observado que la ayahuasca modula el cortisol salival, eleva el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y disminuye la proteína C reactiva (un biomarcador de inflamación neuronal), lo que sugiere múltiples mecanismos para sus efectos antidepresivos.
• El vómito, aunque es un efecto adverso común en ensayos clínicos, no se considera tal en el uso ritual, sino una parte esencial de la catarsis emocional que induce la ayahuasca, entendida como una liberación física de toxinas y pensamientos/sentimientos negativos.

5-Metoxi-N,N-Dimetiltriptamina (5-MeO-DMT)

• Un análogo estructural de la DMT.
• Secretada como veneno por el sapo del desierto de Sonora (Bufo alvarius) y también presente en algunas plantas amazónicas.
• La evidencia preliminar sugiere que puede ser efectiva para tratar la depresión.

Depresión Mayor (MDD) y Depresión Resistente al Tratamiento (TRD)

• Las condiciones en las que se investigan estas sustancias, caracterizadas por síntomas como tristeza persistente, problemas de sueño, cambios en el apetito y pérdida de interés.
• La TRD se define por la falta de respuesta a múltiples antidepresivos convencionales.
• Los resultados de remisión para DMT y ayahuasca son prometedores en comparación con las tasas de remisión de los antidepresivos existentes (alrededor del 30% en general, y aún más bajas para las líneas de tratamiento posteriores), lo que sugiere que podrían ser superiores para la TRD.

3. Implicaciones Clínicas y Aplicación Práctica

Potencial Terapéutico Significativo

La evidencia preliminar sugiere que la ayahuasca y la DMT podrían ser más efectivas que los antidepresivos actuales para tratar la MDD y la TRD. Las tasas de remisión reportadas son notablemente altas, especialmente para la DMT intravenosa (57% a 12 semanas para MDD) y 5-MeO-DMT (87.5% a 7 días para TRD). Esto posiciona a los psicodélicos como una opción prometedora para pacientes que no responden a los tratamientos convencionales.

Seguridad en Entornos Controlados

La DMT y la ayahuasca parecen ser seguras fisiológica y psiquiátricamente en un entorno clínico controlado, con una baja incidencia de reacciones psicóticas prolongadas, especialmente con un cribado meticuloso de los factores de riesgo. No se consideran drogas de dependencia.

Manejo de Efectos Adversos

• El vómito es un efecto adverso común y distintivo de la ayahuasca, que debe ser anticipado y manejado. Aunque en el contexto ritual se considera catártico, en el ámbito clínico puede generar malestar y ansiedad.
• La DMT por sí sola no causa vómitos, pero puede inducir dolor de cabeza y ansiedad transitorios. La administración intravenosa de DMT también puede provocar estrés cardíaco (aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial), lo que sugiere la necesidad de monitoreo cardiovascular en pacientes con condiciones preexistentes.

Interacciones Farmacológicas Cruciales

Es imperativo considerar la interacción de los inhibidores de la MAO presentes en la ayahuasca con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), ya que esta combinación se asocia con un riesgo elevado de síndrome serotoninérgico. Se recomienda que los pacientes retiren sus antidepresivos ISRS/IRSN antes de tomar ayahuasca. La DMT sola no contiene IMAOs, por lo que esta interacción no aplica de la misma manera.

Diferencias con la Práctica Actual

La evidencia sugiere que estas sustancias podrían ofrecer una alternativa superior para la depresión resistente al tratamiento en comparación con las opciones farmacéuticas actuales. A diferencia de los antidepresivos tradicionales que requieren dosificación diaria y tienen un inicio de acción lento, la DMT y la ayahuasca muestran efectos rápidos y sostenidos después de una o pocas dosis.

4. Preguntas y Consideraciones Adicionales

Robustez de la Evidencia

La cantidad de RCTs doble ciego publicados es muy baja (cero para DMT y solo dos para ayahuasca) y con muestras pequeñas (≤34 participantes). Esto limita la generalizabilidad y la fuerza de la evidencia, requiriendo ensayos clínicos más grandes y metodológicamente rigurosos para confirmar estos hallazgos prometedores.

Mecanismos de Acción Completos

Aunque se sabe que la agonismo del receptor 5-HT2A es clave, se necesitan más investigaciones para comprender completamente los mecanismos neurológicos y psicológicos subyacentes a los efectos antidepresivos sostenidos, incluida la neuroplasticidad y la modulación de la inflamación.

Rol Endógeno de la DMT

Continúa la necesidad de explorar el papel de la producción endógena de DMT en la función cerebral y la conciencia, y si tiene un rol fisiológico o patológico relevante.

Duración y Sostenibilidad de los Efectos

Si bien se observan efectos rápidos, es crucial investigar la duración a largo plazo de la remisión y si se requieren dosis de mantenimiento o terapias complementarias.

Protocolos de Administración

Se necesitan más estudios para determinar los protocolos de dosificación y las vías de administración óptimas (e.g., intravenosa, vaporizada, oral) para la DMT y sus análogos, así como para la ayahuasca, para maximizar la eficacia y minimizar los efectos adversos.

Integración Psicoterapéutica

Aunque el artículo se enfoca en los efectos farmacológicos, la experiencia profunda y transformadora reportada por los usuarios sugiere que la integración de la terapia psicodélica con un apoyo psicoterapéutico estructurado podría ser fundamental para optimizar los resultados clínicos y la seguridad.

Cribado de Pacientes

¿Qué criterios de exclusión específicos (e.g., antecedentes de psicosis, riesgo cardíaco) deben aplicarse en la práctica clínica para garantizar la seguridad de los pacientes que buscan estas terapias, dado que algunos informes de psicosis se asociaron con abuso de drogas o antecedentes psiquiátricos?

Marco Regulatorio y Accesibilidad

¿Cómo se pueden desarrollar marcos regulatorios que permitan la investigación y, eventualmente, el uso clínico responsable de estas sustancias, superando las barreras históricas y el estigma asociados a los psicodélicos?

En resumen, la DMT y la ayahuasca representan una frontera prometedora en el tratamiento de la depresión, especialmente para casos resistentes. Sin embargo, la evidencia actual es preliminar y subraya la necesidad de una investigación rigurosa para consolidar su lugar en la práctica clínica y asegurar su uso seguro y efectivo.

Shinozuka, K., Tabaac, B. J., Arenas, A., Beutler, B. D., Cherian, K., Evans, V. D., Fasano, C., & Muir, O. S. (2024). Psychedelic Therapy: A Primer for Primary Care Clinicians— N,N-Dimethyltryptamine and Ayahuasca. American Journal of Therapeutics, 31, e112–e120